心脏If离子通道与伊伐布雷定的新认识

鲁端

作者单位：310016 杭州，浙江大学医学院附属邵逸夫医院心内科

鲁端，浙江大学医学院附属邵逸夫医院心内科主任医师。曾兼任浙江医科大学附属邵逸夫医院中方院长、中华医学会心电生理和起搏分会常务委员、中国医药生物技术协会心电学技术分会常务委员、浙江省医学会内科学分会主任委员、浙江省医学会心电生理和起搏分会主任委员、《心电学杂志》主编、浙江省心电图学专业岗位培训中心主任等职。至今已发表学术论文150余篇。参编学术专著30余本,其中任主编2本，副主编2本。参编全国高等医药院校8年制及7年制规划教材《内科学》各1本。

1976年，Seyama等在研究兔窦房结时，首次发现了 If电流（funny current），亦称为起搏电流（pacemaker current）。1979年，Brown等在研究哺乳动物的心脏时，首次发现了心脏If离子通道（cardiac funny ion channel），即心脏有趣的离子通道，亦称为起搏通道（pacemaker channel），简称 If通道。1992年，If通道抑制剂伊伐布雷定（Ivabradin）研制成功。2005年，法国施维雅（Servier）制药有限公司批量生产伊伐布雷定，商品名为可兰特（Corientor）。2005年10月，欧洲药监局（EMA）首次批准伊伐布雷定应用于临床。经过40余年的国内外研究，目前对If通道与伊伐布雷定已有了新的认识。

1 If通道的特征[1-5]

1.1 特殊的离子流和门控方式 If通道之所以称之为有趣的离子通道，是因为其具有2个罕见的离子通道特征：（1）非选择性阳离子通道。If通道激活开启时，同时允许大量Na+内流和少量K+外流，形成混合性方向不同的离子流，与常见的INa和IK等选择性单离子通道迥然不同。（2）双重门控的离子通道。离子通道的开启和关闭过程称为门控（gating），If通道既是电压门控通道，又是化学门控通道。其电压门控时，最小激活开启的跨细胞膜电压（电位）约-40～-50mV，最大激活开启的跨细胞膜电压约-100～-120mV，故又称其为超极化激活的阳离子通道。激活时间常数在-70mV时约2～4s，逆转电位（reversal potential）约-10～-20mV。其激活开启的跨细胞膜电压越大时，If通道开启的幅度也越大，If电流的强度越高，心肌细胞4相自动除极化速率越快，导致相关心率也増快，反之亦然。同时，If通道又可被化学门控，由细胞内的第二信使环磷酸腺苷（cAMP）直接激活开启或通过cAMP依赖性蛋白酶（PKA）激活开启。根据近年研究，磷酸二酯酶又对PKA有关键的调节作用。而在交感神经兴奋时，其递质去甲肾上腺素分泌增加，通过β肾上腺素受体-G蛋白-腺苷酸环化酶，使三磷酸腺苷（ATP）分解为cAMP增多，随之使If通道开启的幅度增大和频率增高，导致相关心率增快。在迷走神经兴奋时，其递质乙酰胆碱分泌增加，通过M2毒蕈碱受体-G蛋白-腺苷酸环化酶，使cAMP生成减少，导致相关心率减慢。

1.2 超微结构与功能 在哺乳动物的研究中，发现If通道由超极化激活的环核苷酸门控的阳离子通道（HCN）家系的4个亚单位（HCN 1-4）组成。在人体窦房结的If通道中，占优势的是HCN4，其次为HCN1和HCN2。每个亚单位均由6个跨细胞膜α-螺旋形片段（S1-S6）构成。其中S1与NH2端（氨基端，简称N端）相连，S6通过环核苷酸结合体（CNBD）与COOH端（羧基端，简称C端）相连（图1）。S4带有较多的正电荷，呈现电压传感器的作用。在S5和S6之间形成的微孔区（pore region），呈现传导通路和选择性过滤器的作用。微孔区的甘氨酸-酪氨酸-甘氨酸（GYG）序列结构是电压门控的K+离子通道的亚单位。而cAMP能连接于通道C端的环核苷酸结合区，其直接作用或通过cAMP依赖性蛋白酶作用于HCN通道，调控If通道的If电流和相关心率（化学门控）。同时，If通道的结构和功能又与基因等相关。当相关基因发生突变时，If通道的结构和功能即会异常，导致遗传性If离子通道病。其中HCN4发生杂合性基因突变时，已发现在其C端链接区的 K530N、K553N、L573X、S672R 和 S5、S6之间微孔区的A485V、G480R等可发生突变（图1），使If通道对cAMP的反应性降低或缺失，通道的通透性和（或）传导性降低，引发遗传性病态窦房结综合征等缓慢性心律失常。值得注意的是If通道与其他离子通道一样，其功能与神经、受体、内分泌激素、G蛋白、电解质、药物和疾病等因素密切相关。

图1 HCN的结构和HCN4基因突变的大致部位

2 If通道与心肌细胞的自律性[2-7]

2.1 If通道的心脏起搏作用 在生理情况下，正常心脏的激动起源于窦房结，而窦房结内具有自律性的细胞为起搏细胞（pacemaker cell，简称P细胞）。P细胞的4相自动除极化起始于If通道的激活开启和If离子流（电流）的作用，且持续于4相自动除极化的前2/3过程。虽则其后有T型钙通道和Ca2+离子流参与继续除极化，但前者具有关键的启动和主要作用。故If通道和If电流又分别称之为起搏通道和起搏电流。

2.2 正常自律性心肌细胞的分布 具有正常的起搏能力的心肌细胞主要分布于：（1）窦房结；（2）心房内的终末嵴（crista terminals）、右心房下部与下腔静脉交界区、左心房与肺静脉交界区、冠状静脉窦开口区和延伸到房室瓣的心房肌；（3）房室结区；（4）心室内的希氏束-浦肯野系统等。部分作者认为心房内的结间束和房间束（尤其是前结间束）由浦肯野细胞和普通心肌细胞并行排列构成，亦具有自律性。

2.3 正常自律性心肌细胞的超微结构与功能 在电镜下可见：（1）窦房结内有较多的成群和单个P细胞，主要分布在窦房结的头部中央区，多数相互聚集成葡萄簇状，每簇P细胞外包绕着一层基底膜，在窦房结内形成许多P细胞簇。P细胞呈圆形或卵圆形，直径约4～9μm，细胞核较大而居中，约占P细胞横径的1/2以上，呈圆形或椭圆形，可见明显的核仁。（2）房室结内的P细胞明显较窦房结少，主要分布在房室结的深部。有少量浦肯野细胞分布在房室结的周围区，细胞较宽而短，核呈长圆形。（3）在心室内的希氏束-浦肯野系统内，希氏束起始部的结构与房室结相似，其后的浦肯野细胞相对较为细长且呈平行排列，故又称为浦肯野纤维，相邻的浦肯野纤维端与端之间有闰盘样结构相互连接。希氏束的分支末梢在心内膜下相互交织，形成浦肯野纤维网。Francesco等应用电压钳等技术研究证实，浦肯野纤维具有If通道、If电流和舒张自动除极化的功能。

窦房结的P细胞承担着正常时心脏的起搏功能，在同一簇的P细胞之间有许多缝隙连接（gap junction）而相互偶合，使产生的生物电活动在通过该低电阻区时，具有良好的传导性和协同性，同步启动动作电位4相自动除极化的速率。直至到达阈电位（约-40mV）时，产生和发放新的激动（冲动），触发一次新的动作电位。这种在没有外来刺激的情况下，能自主发生节律性激动（冲动）的生理特征，称为自律性。而正常人体在静息状态下，心肌细胞的自律性（4相自动除极化的速率）以窦房结的P细胞最高，约60～100次/min。其次为心房内的自律性细胞，约50～70次/min。房室结区的自律性细胞较低，约40～60次/min。希氏束-浦肯野系统的自律性细胞最低，约25～40次/min。因此，正常心脏的节律活动常被窦房结优势控制，此与窦房结内的P细胞较多和4相自动除极化速率最快相关。同时，T型钙通道的分布密度亦是在窦房结内最高，也参与了窦房结正常自律性最高的作用。在人体内和（或）体外因素的作用下，当窦房结自律性降低和（或）窦房阻滞时，可导致窦性缓慢性心律失常。反之，当窦房结和（或）异位自律性增高时，可导致窦性或异位快速性心律失常。

3 If通道与伊伐布雷定[2-4，7]

3.1 If通道与If通道抑制剂 If通道为起搏通道，至今已研发的If通道抑制剂有正烯丙尼定（alinidine ST-S67）、西洛雷定（cilobradine，DK-AH-269）、扎替雷定 （zatebradine，UL-PS-49）、扎地 7288（ZD7288,ICI-D7288）和伊伐布雷定（ivabradine，S-16257-2）。但由于正烯丙尼定和扎地7 288对If通道的选择性和特异性较差、西洛雷定和扎替雷定缺乏变时性作用及严重的副作用等，目前只有伊伐布雷定经研究后已应用于临床，与其含有苯丙环丁烯的结构等相关。

3.2 伊伐布雷定的药理作用特征与If通道 伊伐布雷定是心脏窦房结If通道的高度选择性和特异性抑制剂，其药理作用特征：（1）剂量依赖性抑制窦房结If通道，使If电流减缓和窦房结P细胞4相自动除极化速率减慢，导致窦性心率变慢。当剂量＜20mg/次，2次/d时，剂量越大，窦性心率降低的幅度越大。当剂量≥20mg/次，2次/d时，由于大部分If通道被抑制，窦性心率减慢进入平台期，使发生严重窦性心动过缓（＜40次/min）的风险较低。其中，HCN4通道具有减弱窦房结对迷走神经反应的功能，对稳定窦房结的自律性亦有重要作用。（2）对心脏内传导、心肌收缩力、心室复极时程（QTC间期）和血压无明显影响，显著优于能减慢窦性心率的常用药物β受体阻滞剂和非二氢吡啶类钙拮抗剂（表1），且无β受体阻滞剂诱发支气管痉挛和糖耐量降低等不良反应。（3）清除半衰期为11h，需2次/d服药。与进餐时同时服用，可使该药血浆浓度增加20%～30%。（4）对老年人和轻度肝、肾功能降低患者无需调整药物剂量。

表1 3类减慢窦性心率药物的作用特点

4 伊伐布雷定的临床应用[3，8-28]

众多临床研究已经证明，慢性静息心率增快可引起心肌耗氧量增高、冠状动脉供血减少、血管内皮功能受损、动脉僵硬度增加、粥样斑块稳定性下降、心肌重构、异位自律性增高和胰岛素抵抗等，是心血管病的重要危险因素和独立预测指标。其亦可使一般人群以及高血压、冠心病、心力衰竭、脑卒中、糖尿病等患者的全因死亡率、心血管病死率、心脏性猝死的发生率和风险明显增高。从而，伊伐布雷定的优势降低窦性心率作用和治疗结果日益受到关注。

4.1 心力衰竭

4.1.1 慢性心力衰竭 在2012年欧洲心脏病学会（ESC）和2014年我国心力衰竭诊断和治疗指南、2016年ESC急慢性心力衰竭治疗指南、2016年美国心脏病学院（ACC）、心脏协会（AHA）、心力衰竭协会（HFSA）的心力衰竭新型药物治疗指南和2017年ACC、ANA、HFSA心力衰竭临床实践指南等中，均提出对美国纽约心脏病协会（NYHA）心功能Ⅱ～Ⅲ/Ⅳ级、左心室射血分数（LVEF）≤35%的有症状慢性心力衰竭患者，已应用常规标准药物治疗（包括ACEI或ARB、β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂）达推荐剂量或最大耐受剂量，若静息心率仍≥70次/min，均推荐应用伊伐布雷定，推荐强度/证据级别为Ⅱa/B或B-R（中等质量的随机对照研究）。由此可见，近年国内外的指南均推荐伊伐布雷定可应用于特定的窦性心率增快的LVEF降低型慢性心力衰竭（HFrEF）。其相关临床研究和证据如下：

2010年报道的SHIEF研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的国际多中心研究，在6 558例NYHA心功能Ⅱ～Ⅳ级、窦性心率≥70次/min和LVEF≤35%的有症状慢性心力衰竭患者中进行。其中我国49家医院的341例慢性心力衰竭患者入选参与研究。在慢性心力衰竭常规标准药物治疗的基础上，随机进行伊伐布雷定或安慰剂对照治疗，中位随访时间为22.9（四分位间距18～28）个月。结果显示，伊伐布雷定组较安慰剂组主要终点事件（心血管病死亡、心力衰竭恶化住院）的风险减低18%，风险比（HR）为 0.82（95%CI 0.75～0.90，P＜0.0001）。其中心力衰竭性死亡和心力衰竭再住院的风险均降低26%,HR 分别为 0.74（95%CI 0.58～0.94，P=0.014）和0.74（95%CI 0.66～0.83，P＜0.0001）。提示伊伐布雷定降低窦性心率的作用能明显改善LVEF降低型慢性心力衰竭患者的预后。

在2018年Böhm等和欧洲药监局等对SHIFT的后续研究报道中显示：（1）伊伐布雷定对心力衰竭病程不同（≥4周至＜1.5年、1.5年至＜4年或≥4年）的患者均能降低其主要终点事件（心血管病死亡、心力衰竭恶化住院和全因死亡）的风险，校正后HR 分别为 0.83、0.80 和 0.83，P 分别为 0.0222、0.0200和0.0176。（2）在窦性心率≥75次/min的慢性心力衰竭患者中，经伊伐布雷定治疗后心率＜60次/min或较治疗前降低＞10次/min时，主要终点事件的发生风险降低24%，校正后HR为0.76，P＜0.0001）。其中全因死亡的风险降低17%，P=0.0109；心力衰竭性死亡的风险降低39%，P＜0.0006，心血管病死亡的风险降低17%，P=0.0166；心力衰竭恶化再住院的风险降低30%，P＜0.0001，提示伊伐布雷定在治疗窦性心率≥75次/min的LVEF降低型慢性心力衰竭患者达到靶目标心率时，疗效更佳。

2017年报道RELIf-CHF德国前瞻性、多中心队列研究，在767例NYHA心功能Ⅰ～Ⅳ级和LVEF（44.6±13.0）%的慢性心力衰竭患者中，经慢性心力衰竭常规标准药物治疗的基础上加用伊伐布雷定，平均随访时间（11.2±2.4）个月。结果显示：（1）NYHA心功能Ⅰ级患者从8%上升至31%，Ⅱ级患者从54%上升至57%，Ⅲ～Ⅳ级患者从38%下降至11%，P＜0.001。（2）因心力衰竭而住院的患者从23%下降至 5%，P＜0.0001。（3）血脑钠肽（BNP）＞400pg/ml的患者从55%下降至27%，P＜0.0001。LVEF增加了5.1%，P＜0.0001。（4）欧洲生活质量评分（EQ-5D）从（65±19）分提高至（79±18）分，P＜0.0001。结果提示，对常规标准药物治疗的慢性心力衰竭患者，加用伊伐布雷定治疗1年，能改善患者的症状和心力衰竭住院率，提高患者的生活质量。

2017年报道的瑞典注册研究，在26 404例慢性心力衰竭患者中，3 741例（14.2%）为SHIFT类型慢性心力衰竭（NYHA心功能Ⅱ～Ⅳ级，LVEF＜40%，窦性心率≥70次/min），22 663例（85.8%）为非SHIFT类型慢性心力衰竭。在6个月和1年随访时，适宜应用伊伐布雷定治疗的患者在SHIFT类型慢性心力衰竭患者中分别为89.8%和89.4%；在非SHIFT类型慢性心力衰竭患者中分别为4.6%和4.9%。结果提示，伊伐布雷定对大多数LVEF降低型慢性心力衰竭患者有较好的疗效。

此外，INTENSIFY研究、CARVIVA HF研究和BEAUTIFUL研究等结果均提示伊伐布雷定对LVEF降低型慢性心力衰竭由较好的疗效。而对于LVEF保留型慢性心力衰竭（HFpEF），根据近年Komajda等（4 128例）、Bui等（145 221例）和Shang等（14 054例）较大样本的研究报道，心率增快是其全因死亡、心血管病死亡和心力衰竭再住院的强危险因素和（或）预测指标，但是否能应用伊伐布雷定减慢心率和改善该型慢性心力衰竭的预后，尚待进一步研究。

4.1.2 急性心力衰竭 欧洲心力衰竭注册资料等显示，在急性心力衰竭住院的患者中，出院时能达到窦性心率＜70次/min靶目标的患者＜50%。虽则＞80%的急性心力衰竭住院患者均应用了β受体阻滞剂，但由于各种原因仅25%的患者达到了推荐/目标剂量。因而，近年来急性心力衰竭患者出院时心率的预后意义和急性心力衰竭患者是否可以应用伊伐布雷定治疗等受到关注。

加拿大EFECT-HF研究报道，在9 097例因急性心力衰竭住院的患者中，按出院时窦性心率水平分为4组。结果显示，在随访30d中，（1）出院时窦性心率81～90次/min组和窦性心率＞90次/min组的全因死亡率明显增高，校正后的优势比（OR）分别为1.59和1.56，P分别为0.003、0.007。心血管病死亡的风险也明显增高，校正后的OR分别为1.59和1.65，P 均=0.017。（2）出院时，心率＞90次/min组因心力衰竭和心血管病再住院的风险明显增高，校正后的 HR分别为 1.26和 1.29，P分别为 0.021和0.004。在随访1年中，亦呈现相似的结果。而各组间的LVEF无明显差异（P=0.12）。

美国GWTG-HF多中心研究报道，在46 217例因急性心力衰竭住院的患者中，LVEF中位数为48（30～55）%，26 020例为窦性心律，20 197例为心房颤动，按出院时心率水平分为3组。结果显示：（1）在随访1年中，窦性心律组和心房颤动组均随着心率增快而全因死亡率明显增高和无事件生存率明显降低，P均＜0.0001。（2）在心率≥75次/min的患者中，窦性心率和心房颤动心率每增加10次/min，30d和1年内的全因死亡风险均明显增高，校正后30d内的HR分别为1.300和1.150，P均＜0.0001；校正后1年内的HR分别为1.228和1.049，P分别为＜0.0001和0.0053。

另外，PROTECT研究和EVEREST研究等亦有相似报道。以上研究结果均提示，在急性心力衰竭住院的患者中，出院时较快心率是估测全因死亡、心血管病死亡和心力衰竭恶化再住院等预后的重要指标。

在急性心力衰竭患者中应用伊伐布雷定治疗的探索，至今仅有单中心、小样本的随机对照研究和病例报道。（1）Cavusoglu等报道，58例LVEF＜35%的急性心力衰竭患者，在常规标准治疗的同时，需要经静脉应用多巴胺改善心功能。其中29例在 18h 内应用多巴胺从 5μg·kg-1·min-1逐渐增加至 15μg·kg-1·min-1时，平均心率从（81±11）次/min增至（101±16）次/min，P=0.001。而其余 29例在应用同样剂量多巴胺时，加用了伊伐布雷定7.5mg，平均心率从（82±17）次/min 变至（83±12）次/min，P=0.439，避免了应用多巴胺时心率显著增快的不良反应。（2）ETHIC-AHF研究报道，71例LVEF＜40%、窦性心率＞70次/min的急性心力衰竭患者，其中38例应用了常规的标准治疗（包括β受体阻滞剂），其余33例在常规标准治疗的基础上加用了伊伐布雷定（2.5mg/d至7.5mg/12h）。结果显示在出院后28d和住院后4个月时，伊伐布雷定组的平均心率[（64.3±7.5）次/min、（60.6±7.5）次/min]明显低于常规标准治疗组[（70.3±9.3）次/min、（67.8±8）次/min]，P=0.01、0.004。同时，在出院后4个月时，伊伐布雷定组的LVEF[（44.8±14.4）%]较常规标准治疗组[（38.1±6.1）%]增高（P=0.039），脑钠肽[（259±78）pg/ml]较常规标准治疗组[（554±192）pg/ml]降低（P=0.02）。此外，Haghikia等和Barilla等亦有相似的报道。从以上有限的小样本初步探索性研究结果可见，伊伐布雷定对LVEF降低型急性心力衰竭患者有一定的疗效，但是否能作为常规治疗策略之一，尚待多中心、大样本的随机对照研究始能确定。

4.2 冠心病

4.2.1 慢性稳定型心绞痛 2005年、2009年和2014年欧洲药监局反复批准伊伐布雷定可应用于窦性心率≥70次/min、对β受体阻滞剂禁忌或不能耐受的慢性稳定型心绞痛患者，亦可以与β受体阻滞剂联合应用于后者不能完全缓解的慢性稳定型心绞痛患者。在2013年ESC稳定型冠心病治疗指南中，推荐伊伐布雷定可应用于经短效硝酸酯类、β受体阻滞剂或钙通道拮抗剂治疗后仍有慢性心绞痛或心肌缺血的患者（Ⅱa）。在2014年我国心力衰竭诊断和治疗指南中，对窦性心律的慢性心力衰竭伴心绞痛患者，经β受体阻滞剂（或其他替代药物）治疗后仍有心绞痛时，推荐可加用伊伐布雷定（Ⅰ/A）；对不能耐受β受体阻滞剂的患者推荐可应用伊伐布雷定（Ⅱa/A）。以上资料和国内外指南均推荐伊伐布雷定可应用于符合适应证的慢性稳定型心绞痛患者，其临床研究和证据如下：

BEAUTIFUL研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的国际多中心研究，在10 917例窦性心率≥60次/min、LVEF＜40%的慢性稳定型心绞痛伴慢性稳定型有症状心力衰竭患者中进行，所有患者均进行常规标准药物治疗，2周后随机加用伊伐布雷定（5 479例）和安慰剂（5 438例）对照研究。中位随访时间19（四分位间距16～24）个月。结果显示，两组主要终点事件（心血管病死亡、因急性心肌梗死或新发作/恶化型心力衰竭而住院）无统计学差异，HR为1.00，P=0.94。但在窦性心率≥70次/min的亚组（5 392例）中，伊伐布雷定组（2 699例）较安慰组（2 693例）的因急性心肌梗死住院的风险降低36%，HR 为 0.64（95%CI 0.49～0.84，P=0.001）；需进行冠状动脉血运重建（coronary revascularisation）的风险降低 30%，HR 为 0.70（95%CI 0.5～0.93，P=0.016）。提示伊伐布雷定对窦性心率≥70次/min、LVEF＜40%的慢性稳定型心绞痛伴慢性稳定型有症状心力衰竭患者有较好的疗效。

2018年，CONTROL-2多中心随机研究报道，在1 104例加拿大心血管学会（CCS）Ⅱ或Ⅲ级稳定型心绞痛患者中，在标准治疗的基础上，按4∶1比例随机分成伊伐布雷定加β受体阻滞剂治疗（876例）和增加β受体阻滞剂至最大耐受剂量组（228例）。在随访16周时，结果显示，伊伐布雷定加β受体阻滞剂与最大耐受剂量组比较：（1）缓解至CCSⅠ级稳定型心绞痛的病例明显增多（37.1%∶28.0%，P=0.017）；（2）恢复至无心绞痛发作的病例亦明显增多（50.6%∶34.2%，P＜0.001）；（3）而哮喘、气促、低血压和疲劳等不良事件的发生率明显较低（9.4%∶18.4%，P＜0.001）。提示伊伐布雷定加β受体阻滞剂治疗慢性稳定型心绞痛有较好的疗效和较少的不良反应。

2018年，Koski等回顾性分析了本世纪45 000余例稳定型心绞痛患者应用伊伐布雷定的研究报道，结果显示，伊伐布雷定单药治疗或与β受体阻滞剂合用时，具有缓解心绞痛、抗心肌缺血和改善生活质量的作用，适用于治疗不同年龄、性别、心绞痛严重程度、冠状动脉血运重建、有心肌梗死病史、周围血管疾病或糖尿病的慢性稳定型心绞痛的患者。对于伴有慢性心力衰竭的稳定型心绞痛患者疗效更好。

此外，Thorup等、Borer等亦有类似报道。以上研究提示，慢性稳定型心绞痛患者在常规标准药物治疗的基础上，应用伊伐布雷定或与β受体阻滞剂联合应用，可取得较好的疗效和改善预后。

4.2.2 急性冠脉综合征（acute coronary syndrome，ACS） （1）在本世纪O'Connor等9项兔、猪或鼠类急性心肌梗死的实验研究报道中，结果显示，伊伐布雷定组较对照组心肌梗死的范围缩小、LVEF升高、心肌血流增加、室性心律失常发生率较低、心室颤动阈值升高、死亡率下降和（或）心电图异常Q波及ST段移位恢复正常率增加等。（2）在本世纪Fasullo等7项急性心肌梗死或ACS患者（共599例）应用伊伐布雷定的临床研究报道中，伊伐布雷定组较β受体阻滞剂组/安慰剂组LVEF升高、左心室收缩末期和舒张末期容积下降、急性左心力衰竭和缺血性事件发生率降低、高敏C反应蛋白（CRP）下降和（或）较β受体阻滞剂耐受性更好等。其中在1项58例小样本的研究报道中，结果显示伊伐布雷定可安全地应用于STEMI并发心源性休克的患者，且疗效较单一的标准治疗更好。但伊伐布雷定是否可作为ACS常规治疗的策略之一，尚待进行多中心、大样本的随机对照研究始能确定。

4.3 心律失常及其他

4.3.1 不适当窦性心动过速（inappropriate sinus tachycardia，IST） 2015 年，ACC、AHA、HRS（心律学会）专家共识推荐伊伐布雷定可治疗IST（Ⅱa），但至今仅有小样本的相关临床研究报道。

Cappato等报道了21例IST患者，进行了随机、双盲、安慰剂对照的交叉研究。开始时10例患者服用安慰剂和11例患者服用伊伐布雷定，6周后两组服用的药物进交叉（互换），总疗程12周。结果显示，服用伊伐布雷定组较安慰剂组：（1）静息心率和站立位心率均明显降低，P分别为0.0117和 ＜0.0001。（2）动态心电图检测24h平均心率、白天和夜间平均心率均明显降低，P分别为0.0010、＜0.0001和＜0.0001。（3）运动速度和运动时间均明显提高，P分别为0.0156和0.0005。（4）服用伊伐布雷定时，≥70%的IST相关症状（心肌、乏力、头晕等）被消除。

Benezet-Mazuecos等报道，24例IST患者经伊伐布雷定治疗6个月后，结果显示治疗后均较治疗前：（1）动态心电图检测24h平均心率、平均最高心率和平均最低心率均明显降低（P均＜0.05）。（2）生活质量评分、体力活动和精神状态评分均明显改善（P均＜0.001）。（3）10例IST患者停用伊伐布雷定1年后复查动态心电图，80%的患者心率仍在正常范围内。

2018年，Mathew等汇总分析了9项伊伐布雷定治疗IST患者（无结构性心脏病）的前瞻性研究，共计145例，随访时间均≥2周。结果显示，伊伐布雷定较安慰剂/β受体阻滞剂显著降低了最快心率和（或）平均静息心率，完全或相当大程度缓解了IST引起的相关症状，明显改善了生活质量。Annamaria等和Ruzieh等亦有相似报道。

以上小样本的研究报道均显示，伊伐布雷定治疗IST安全有效，且优于β受体阻滞剂。

4.3.2 其他心律失常等 （1）体位性心动过速综合征（postural orthostatic tachycardia syndrome，POTS）：POTS是一种在直立体位时发生心动过速的症候群，常在平卧位或坐位时缓解。主要表现为患者在站立位时心率增加＞30次/min，而血压无明显改变。近年来，Gee等、Dell Donne等和Barzilai等相继均小样本研究报道，伊伐布雷定能有效治疗POTS，使患者在直立体位时心率明显下降（P≤0.01～0.007），生活质量明显改善。（2）多巴胺诱发的心律失常：Mert等报道，在LVEF＜35%、NYHA心功能Ⅲ～Ⅳ的心力衰竭患者中，常需要应用多巴胺治疗，而后者可引发室性心律失常（频发室性期前收缩、成对型室性期前收缩和非持续性室性心动过速等），在合用伊伐布雷定时，可分别减少43%小剂量多巴胺（5μg·kg-1·min-1）应用时诱发的室性心律失常和减少 38%中等剂量多巴胺（10μg·kg-1·min-1）应用时诱发的室性心律失常。Cavusoglu等报道，伊伐布雷定能明显减少应用多巴胺时诱发的窦性心动过速等。（3）Koruth等、Dieks等和Zhang等分别报道，伊伐布雷定在治疗房室折返性心动过速消融术后的持续性窦性心动过速、儿童先天性房室交界性心动过速、先天性心脏病术后顽固性房室交界性心动过速、心脏移植术后持续窦性心动过速等时，亦有较好的疗效。

此外，Correal等、Ameri等、Le Jemtel等 及Bonadei等报道，伊伐布雷定对肺动脉高压、慢性阻塞性肺疾病有较好的疗效。但以上均为小样本的研究报道，伊伐布雷定对上述疾患的硧切疗效尚待进一步研究予以甄别。

总之，If离子通道是上个世纪80年代新发现的心脏特征性多离子通道，在该通道中发生的If电流具有非常重要的起搏功能，对于维持人体的生命体征和功能，承担着关键作用。伊伐布雷定是第1个应用临床的If通道抑制剂，其具有高度的选择性和特异性，不良反应较少。经过近十余年的临床研究，至今国内外已公认伊伐布雷定对LVEF降低型慢性心力衰竭、慢性稳定型心绞痛和IST等疾患有较好的疗效和明显改善患者的预后，其适应证也在不断地试行拓宽中。伊伐布雷定应该在临床实践中广泛地应用于有相关适应证的患者，并应该进一步探索其潜在的临床应用前景。