肾功能进展的危险因素研究

刘丁阳，卓琳，贡佳慧，王国威，马艺菲，汪秀英，徐玲，卓朗*

随着人口老龄化，慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）的患病率在全球呈现上升趋势，已成为严重公共卫生问题［1-3］。因CKD早亡所致生命损失年上升率排名第三（82%），仅次于艾滋病（96%）和糖尿病（93%），是降低人群生命质量的重要原因［4］。目前全球CKD患病率为8%～16%，我国成年CKD患者已达1.2亿［5］。多项研究表明，高血压、血脂异常、糖尿病是CKD的危险因素［6-9］。这些研究多以CKD Ⅲ期、Ⅳ期为病例组，可能存在临床治疗以及生活行为改变带来的新旧病例偏倚，结果也难以直接应用到健康人群开展一级预防。本研究拟选符合肾功能进展且估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）＞60 ml·min-1·（1.73 m2）-1健康体检者为病例组，探索eGFR下降的危险因素，为探索CKD病因，延缓肾功能下降，并应用至健康人群开展一级预防，提高人群生命质量提供理论依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2005—2012年在徐州市中心医院健康体检中心行体检者。纳入标准为8年中至少进行4次体检者；排除标准为体检资料不全者。病例组定义为体检多次eGFR有下降趋势符合肾功能进展者（斜率β＜-5）［10］。对照组为性别相同、年龄相差＜3岁的eGFR无下降趋势者（斜率β＞0）。对照组和病例组 入 选 时 eGFR 均 ＞60 ml·min-1·（1.73 m2）-1，排除已进入CKD Ⅲ期及以上者，相差绝对值＜5 ml·min-1·（1.73 m2）-1者。最终病例组37人154人次，1∶3配得对照组111人447人次。

1.2 研究方法 （1）体格检查：体检者隔夜禁食10 h，于次日清晨现场抽取空腹静脉血，留取中段尿液标本，由体检中心专业人员按照标准规程，测量身高、体质量、收缩压（systolic blood pressure，SBP）、舒张压（diastolic blood pressure，DBP），并计算脉压（pulse pressure，PP）、体质指数（body mass index，BMI）。PP=SBP-DBP，BMI=体质量/身高2。（2）实验室检查：血液标本使用分离胶促凝管采血后离心，离心半径为30 cm，转速为3 500 r/min，温度为20℃，离心10 min取血清，采用日本日立公司7600型全自动生化分析仪进行检测。测量血肌酐（serum creatinine，Scr）、尿素氮、空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）、三酰甘油（triglycerides，TG）、总胆固醇（total cholesterol，TC）、高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、 血 浆 黏 度（plasma viscosity，PV）等指标。Scr采用肌氨酸氧化酶法，尿素氮采用脲酶法，FPG采用己糖激酶法，TG采用去游离甘油酶法，TC采用胆固醇氧化酶法，HDL-C、LDL-C采用免疫比浊法。

1.3 eGFR计算及肾功能进展定义 eGFR是评价肾功能的重要指标之一，采用适用中国人的改良肾脏病饮 食（modification of diet in renal disease，MDRD） 公式计算 eGFR，eGFR=175×Scr-1.234× 年龄-0.179×〔女性×0.790〕［11］。肾功能进展定义为年化eGFR下降≥ 5 ml·min-1·（1.73 m2）-1或开始肾脏替代疗法［10］。

1.4 统计学方法 采用SPSS 22.0和Stata 12.0统计软件进行统计分析。呈正态分布的计量资料以（x± s）表示，两组间比较采用t检验；计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验，等级资料采用趋势χ2检验；危险因素采用逐步Logistic回归分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组年龄、性别、肾功能相关指标比较 两组年龄、性别、入组时eGFR、Scr、尿素氮水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；病例组8年平均eGFR低于对照组，8年平均Scr、尿素氮水平高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表1）。

2.2 两组其他临床资料比较 两组PP、FPG、TG、TC、LDL-C、PV水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；病例组SBP、DBP、BMI水平高于对照组，HDL-C水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表2）。

2.3 逐步Logistic回归分析 模型1以是否肾功能进展为因变量，以年龄、性别、DBP作为自变量进行逐步Logistic回归分析（α入=0.05，α出=0.10），结果显示，DBP为肾功能进展的独立危险因素（P＜0.01）。模型2在模型1的基础上校正SBP，结果显示，DBP为肾功能进展的独立危险因素（P＜0.05）。模型3进一步校正HDL-C、BMI，结果显示，DBP为肾功能进展的独立危险因素（P＜0.05，见表3）。

2.4 不同高血压分级肾功能进展者所占比例比较 将血压分为5级做线性趋势χ2分析，结果表明，随高血压水平分级升高，肾功能进展者所占比例升高（χ2趋势=10.312，P=0.001，见表4）。

3 讨论

本研究采用病例对照研究方法，单因素和多因素分析结果均显示，DBP是肾功能下降的危险因素。单因素分析发现病例组与对照组SBP、DBP、HDL-C、BMI水平存在差异，PP、FPG、TG、TC、LDL-C水平无明显差异。多因素分析中，仅控制年龄、性别，DBP是肾功能下降的独立危险因素。进一步控制SBP后，DBP对肾功能下降的影响仍有统计学意义，随后控制HDL-C、BMI2个因素，DBP对肾功能下降的影响也仍有统计学意义。YOUNG 等［12］和MENTARI等［13］研究表明，在eGFR下降的早期，高SBP与肾功能下降无关。杨枝等［14］研究表明BMI与肾功能下降没有关联。多项研究对健康体检人群进行逐步Logistic回归分析结果显示，DBP是发生肾功能损害的危险因素［2，7，15-16］。赵慧等［10］研究发现控制DBP能延缓肾功能进展。JI等［17］对10 030例研究对象进行10年的管理后发现，高DBP会增加eGFR快速下降的风险。本研究与上述研究结果一致。

表1 两组年龄、性别、肾功能相关指标比较Table 1 Comparison of age、gender and inditators related to renal function between the case group and the control group

表2 两组其他临床资料比较（x±s）Table 2 Comparison of other clinical data between the case group and the control group

表3 肾功能进展影响因素的逐步Logistic回归分析Table 3 Result of multivariate Logistic regression analysis on factors influencing progression of renal function

表4 不同高血压分级肾功能进展者所占比例比较〔n（%）〕Table 4 Rate of deterioration of renal function by stage of hypertension

国内外均有研究得出了与上述研究不同的结论。吴文芳等［18］在探讨2型糖尿病合并代谢综合征组分与CKD相关性时发现DBP在纳入多因素Logistic回归后对CKD并不表现为危险因素。MOYER等［19］在高血压筛查和治疗方案中提出，DBP升高对肾功能下降进展也没有显示独立效果。多项研究表明SBP、BMI是肾功能下降的相关危险因素［20-22］。笔者认为不同研究结果不同的原因，可能和研究对象有关。上述几项研究均选择了特殊人群，糖尿病患者、CKD住院患者、高血压患者等，在肾功能研究上和本研究的健康体检者可比性较差，可能存在临床治疗带来的新旧病例偏倚。而YOUNG等［12］选用早期eGFR下降的但未进入CKD期的人群作为病例研究，与本研究对象性质相近，且得出的结论也与本研究结果相似。因此推测在健康体检者中，DBP是肾功能进展的独立危险因素，SBP、HDL-C和BMI可能与肾功能进展无关联。

对于DBP作用于肾功能进展，推测可能与PV有关。有研究表明DBP的升高通常由于血管阻力的升高，而PV的增高会使大血管PV过高、小血管发生法-林效应逆转而并发高血压［23］。本研究中未发现PV与肾功能进展有关，猜测可能是因为健康体检要求10 h禁食，此时机体内环境趋于稳定，血液高黏滞状态已被机体自我修复。但暴饮暴食、高糖高脂、酗酒等不良生活习惯会使血液高黏滞等异常生化指标持续时间延长，加重机体的调节负担，透支机体的调节能力，经过日积月累对器官造成损伤［23］。

本研究发现DBP对于肾功能进展有重要作用，肾功能进展者所占比例随着血压等级升高有增大趋势，但这一趋势主要体现在4级（140 mm Hg≤SBP≤ 159 mm Hg或 90 mm Hg≤ DBP≤ 99 mm Hg） 到5级（SBP≥160 mm Hg或DBP≥100 mm Hg）的变化，4级之前的变化不明显。

本研究的优势在于将肾功能进展的健康体检者定义为病例组，尽可能地寻找新发病例，分析其潜在相关因素，在一定程度上减少了CKD中期、肾脏病终末期等病例由于临床治疗和生活行为改变所带来的新旧病例偏倚，研究结果可以应用于开展一级预防。本研究的劣势在于新发病例稀少，寻找难度大所致的病例组样本量偏少，尽管通过严格的1∶3配对增加纳入分析的样本量也难以克服病例组小样本的局限性。

综上所述，DBP与肾功能进展的相关性在调整多种协变量后仍有统计学意义，因此很可能具有独立的诊断价值和一级预防意义。健康人群应保持良好的生活行为习惯，控制DBP，以延缓肾功能下降。