系统性硬皮病相关间质性肺病的药物治疗进展

鲁静浩(综述) 周 行 刘超凡 朱鹭冰(审校) 李 明

(复旦大学附属中山医院皮肤科 上海 200032)

系统性硬皮病(systemic sclerosis,SSc)是一种累及多系统的结缔组织病,以皮肤及内脏器官细胞外基质过度沉积为病理特点。男女发病率为1∶6。SSc病因及发病机制尚不明确,但预后不佳。SSc相关间质性肺病(SSc-related interstitial lung disease,SSc-ILD)是晚期SSc患者的常见并发症及主要死因之一。SSc-ILD起病初期无特殊症状,后期多有干咳、呼吸困难、头晕及右心衰症状;听诊肺底部有“Velcro”啰音;肺功能检查示一氧化碳弥散功能(diffusion capacity for carbon monoxide of lung,DLCO)及用力肺活量(forced vital capacity,FVC)降低;肺CT主要表现为小叶间隔及小叶内间质增厚、磨玻璃样密度影、网格样影及蜂窝征等。80%的SSc死亡患者尸检证实有肺间质病变的病理表现[1]。

多年来对SSc-ILD的治疗较为困难,尚无特效药物,目前主要以抗炎及抗免疫为主。但近年来有关治疗SSc-ILD的常用药物研究频现新亮点,同时有研究报道一些新药物治疗SSc-ILD有一定疗效。

常用药物

糖皮质激素 糖皮质激素(glucocorticoid,GC)能有效抑制炎症介质的产生及免疫反应,并通过减少黏多糖(参与胶原形成)的合成而抑制纤维化[2]。近年来有研究证明单独使用GC对改善SSc-ILD的疗效与环磷酰胺(cyclophosphamide,CYC)相似,故有CYC不良反应的患者可选用GC[3]。曾有文献报道GC可能引起肾脏损害,且与剂量成正相关;但另一纳入23个临床研究(共6 894例应用GC的SSc患者)的Meta分析[4]发现,GC>15 mg/d较<15 mg/d的肾脏损害发生率并无差异,但在合并高血压或氮质血症的SSc患者中,GC可能促进血管闭塞,故应避免使用。有关GC在SSc中停药原则的研究甚少。Iudici等[5]的研究提示,SSc患者中GC的减量和停药时机与年龄、性别、实验室检查结果、激素持续使用时间及用量等无关,而与残障(如关节痛)紧密相关,并且残障是终止GC减量的主要决定因素。

新型药物

霉酚酸酯 霉酚酸是MMF在体内的代谢产物,它通过抑制T、B淋巴细胞增殖过程中鸟嘌呤核苷酸从头合成的关键酶而发挥免疫抑制及抗纤维化的作用,因此MMF对于治疗SSc-ILD有一定的前景。Shenoy等[11]的单中心回顾性试验中,与23名应用CYC(600 mg/m2静滴,冲击治疗6个月,可耐受的最大剂量为1.2 g)的SSc-ILD患者相比,34名SSc-ILD患者服用MMF(最初剂量500 mg/d,增加到最大耐受剂量或最大剂量3 g/d)后,FVC的好转程度相似,且不良反应更少(CYC组下呼吸道感染9名,MMF组仅4名)。Launay等[12]对20名进行性SSc-ILD患者先予CYC冲击治疗6～12个月,85%患者FVC和DLCO升高或稳定,继予MMF口服维持治疗,6个月后70%患者的FVC和DLCO升高或稳定,12个月后55%患者仍有疗效。MMF与常用药物CYC相比,改善SSc-ILD患者的FVC疗效相似,且不良反应较小。

吡非尼酮 吡非尼酮具有抗炎及通过抑制转化生长因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)而抗纤维化的作用[13]。Khanna等[14]进行的多中心随机非盲试验中,对63名SSc-ILD患者分别予吡非尼酮(起始剂量为每次267 mg,每天3次;后每4周增加267 mg/d,加量至每次801 mg/d,每天3次)联用MMF (≤1.5 g/次,每天2次)治疗16周,较单用吡非尼酮(每2周递增剂量)能更好地改善呼吸困难症状,且不良反应小(头痛、乏力、胃肠道不适、肝功能异常等)、易耐受。Zairi 等[15]2015年报道了一名难治性SSc-ILD患者口服吡非尼酮600 mg/d,20个月后其呼吸困难症状、FVC和DLCO显著改善,肺部阴影未进展。Huang 等[16]2016年报道了1名SSc-ILD患者口服吡非尼酮1 200 mg/d,11周后其肺部阴影及DLCO均有显著改善且无明显的不良反应。吡非尼酮在改善SSc-ILD引起的呼吸困难症状及肺功能降低有显著疗效,不良反应小且易耐受。

B细胞靶向药物 近年的研究表明,B细胞在免疫反应中不仅产生抗体而且通过免疫递呈作用调节T细胞活性,故有研究将B细胞靶向疗法用于治疗SSc-ILD。利妥昔单抗(rituximab,RTX)是一种B细胞靶向药物(B cell depletion),Daoussis等[17]进行的随机对照试验中,治疗组8名SSc-ILD患者予2个疗程的RTX (375 mg/m2静滴,每周1次,连用4周为一个疗程,基线时与第6个月时各应用1个疗程)联用入组前治疗方案(泼尼松、波生坦、MMF或CYC)与对照组(继续使用原方案药物)相比,1年后FVC及DLCO有明显改善。Jordan等[18]的对照试验中,RTX (500～1 500 mg/wk静滴,其中75%的患者予1 000 mg/wk静滴)联合其他药物(MTX、MMF或CYC等)治疗的9名SSc-ILD患者较仅单用其他药物治疗者,4～12个月后FVC稳定,DLCO明显升高。Bosello等[19]对20名SSc患者予RTX(1 000 mg/wk静滴,连用2周,停药2周为1个疗程)治疗12个月后,大多数患者的FVC及肺容量改善,但其中有4名患者出现严重不良反应(2名因心衰、心律不齐死亡;2名出现继发性肺动脉高压)。RTX联用常用药物相比单用常用药物在改善SSc-ILD患者的肺功能方面有更好的疗效,此外单用RTX也有一定疗效,但可能发生严重的不良反应,故在使用时需密切关注。

IL-6受体药物 IL-6是一个多向性促炎因子,能调节其受体相关免疫细胞的激活、增殖及变异[20]。IL-6在SSc-ILD病程中起一定作用,且患者肺损伤程度与血清中IL-6的浓度呈正相关[21]。托珠单抗(tocilizumab,TCZ)是重组人源化抗IL-6受体单克隆抗体,近年来有临床试验证明该药对于稳定FVC有一定作用;如Fernandes 等[22]予3名难治性SSc-ILD患者每月静滴8 mg/kg TCZ,6个月后DLCO升高且均可耐受;Denton等[23]进行的随机对照实验中,43名SSc-ILD患者每周皮下注射162 mg TCZ,24周和48周后,治疗组较安慰剂组FVC降低患者的比例下降。其中,TCZ组因不良反应退出试验的患者有8例,安慰剂组则有4例,TCZ组最常见的不良反应为感染、胃肠道不适、皮疹及关节肌肉症状。TCZ能改善难治型SSc-ILD患者的肺功能,但其疗效不如以上药物确切,不良反应的发生率也较高。目前尚无TCZ与常用药物的对照试验,故未来仍需随机试验对两者的疗效进行评估。

甲磺酸伊马替尼 甲磺酸伊马替尼(imatinib mesylate,IM)是人工合成的酪氨酸激酶抑制剂,该药主要通过抑制TGF-β下游信号分子c-Abl和血小板衍生生长因子(platelet-derived growth factor,PDGF)信号通路而产生抗纤维化作用[24]。虽然在动物实验中,IM能通过阻断TGF-β介导的纤维化减轻肺间质病变,但在临床上,其有效性与不良反应的权衡仍然存在争议。Khanna等[25]予12名SSc-ILD患者口服IM(开始剂量100 mg/d,每2周增加100 mg,最大至600 mg/d)12个月后,FVC有一定程度改善;Spiera等[26]予11名SSc-ILD患者口服IM(最大量400 mg/d,部分患者因不适减少用量,中位量为300 mg/d) 12个月,大多数患者的FVC和DLCO有改善;Fraticelli等[27]予CYC不敏感的26名SSc-ILD患者口服IM(200 mg/d) 6个月,大多数患者的FVC和DLCO稳定。IM有一定的不良反应,如骨髓抑制、恶心、乏力、腹泻、水肿和肌肉痉挛,但大多数患者可耐受;此外,少数患者应用IM(≥400 mg/d)有严重的肝毒性和心脏衰竭。因SSc-ILD晚期可发生右心衰竭,故使用IM存在加重心衰风险的可能。

巴利昔单抗 SSc患者的血清中有较高水平的IL-2受体,巴利昔单抗(basiliximab)是一种单克隆抗体,能特异地结合CD25抗原(IL-2R的α链),阻止IL-2与其受体结合进而阻断淋巴细胞增殖[28-29]。Becker等[30]予10名SSc患者巴利昔单抗(20 mg/次静滴,6次/月),48周后FVC和DLCO有明显改善,其中1名患者因严重的呼吸困难退组,其余患者仅有恶心、乏力和皮疹且均可耐受。由上述小样本研究看到,巴利昔单抗对于改善SSc-ILD患者的肺功能有效,且不良反应少、易耐受,但仍需要通过大样本的临床试验来确证。

结语SSc-ILD的发病机制尚不清楚,治疗较为困难。目前常用药GC、CYC和硫唑嘌呤已被证实有一定疗效但不良反应多见。近年来出现的新兴药物如MMF、吡非尼酮、B细胞靶向药物和针对IL-6的药物,已有对照试验证明其治疗SSc-ILD的有效性,前两者安全性好,后两者则有一定不良反应;而对IM和巴利昔单抗的研究仍多局限于动物试验,尚缺乏足够的临床试验依据。未来仍需要更多的随机对照试验对上述药物治疗SSc-ILD的疗效和安全性进行验证。