帕利哌酮联合经颅磁刺激治疗难治性精神分裂症效果观察

陈圣丽，许勤伟，叶亮

(1海南省安宁医院,海口570206；2海南省精神卫生中心)

精神分裂症是临床上常见的慢性异质性精神疾病，临床上最常见的治疗方式为药物治疗[1]。但约30%的患者经两种不同化学结构的抗精神病药物持续治疗4～6周仍无效，这类患者被称为难治性精神分裂症[2]。因此，探寻有效治疗方法具有重要意义。帕利哌酮为利培酮的主要活性代谢产物，属于一种独立抗精神疾病药物，目前已广泛应用于精神分裂症的临床治疗[3，4]，具有血药浓度波动小、不良反应少、治疗效果好等临床优势[5]。经颅磁刺激(TMS)是临床上新发现的一种非侵入性的、安全的物理治疗手段，是21世纪精神科领域内一项重要治疗工具[6]。本研究将帕利哌酮联合TMS应用于难治性精神分裂症的治疗，旨在提高该病的临床疗效。

1 资料与方法

1.1 临床资料 收集2015年1月～2017年12月于安宁医院住院治疗的精神分裂症患者。纳入标准：①符合《国际疾病与相关健康问题统计分类》第10版(ICD-10)中关于精神分裂症的诊断标准[7]；②曾经至少应用两种不同化学结构的抗精神疾病药物进行规范治疗，每次治疗6周以上；③年龄18～45岁；④未行电休克治疗；⑤未曾规范服用过帕利哌酮；⑥右利手；⑦小学以上文化；⑧签署知情同意书。排除标准：①伴有器质性病变或精神障碍者；②帕利哌酮过敏者；③妊娠或哺乳期妇女；④体内有金属植入物者；⑤有吸食精神活性物质史者；⑥中途退出者。共选择符合标准的难治性精神分裂症患者86例，按照随机数字表法分为两组各43例。观察组男23例、女20例，年龄(30.2±5.8)岁，首次发病年龄(25.8±5.7)岁，病程(4.4±1.8)年，受教育时间(9.7±3.1)年，曾用非典型抗精神病药物16例、典型抗精神病药物11例、合并用药16例。对照组男26例、女17例，年龄(30.7±6.0)岁，首次发病年龄(26.0±5.8)岁，病程(4.7±2.0)年，受教育时间(9.5±3.0)年，曾用非典型抗精神病药物14例、典型抗精神病药物10例、合并用药19例。本研究经医院伦理委员会批准，两组临床资料具有可比性。

1.2 治疗方法 两组均口服帕利哌酮缓释片(商品名：芮达，西安杨森制药有限公司)3～6 mg/d，疗程为8周。观察组另行TMS治疗，采用北京华泰长润公司生产的MAGPRO-PO90电刺激仪。选用“8”字形线圈，刺激部位为左颞顶皮质，按照10/20国际脑电图标准将电极放于T3与P3中点；刺激强度由50%逐渐增至80%，刺激阈值为观察到对侧手指抽动的最低值。设置刺激频率为1 Hz，刺激时间1 s，刺激间隔20 s，每天治疗20 min；前4周每周治疗5次，后4周每周治疗2次，共8周。

1.3 观察指标 治疗前后评价临床症状、认知功能、记忆功能，观察临床疗效、不良反应情况。临床症状采用阳性与阴性症状评定量表(PANSS)进行评估，包括阴性症状、阳性症状与一般精神病理，每项采用1～7级评分，得分越高则临床症状越严重[8]。采用精神分裂症认知功能成套测验 (MCCB)[9]和韦氏成人记忆量表 (WMS-RS)分别评价患者的认知功能与记忆功能[10]。临床疗效：治疗前后PANSS总分的差值除以治疗前PANSS总分，减分率50%～100%为显著进步、20%～﹤50%为进步、0～﹤20%为无效，显著进步、进步均为有效。不良反应采用不良反应症状量表(TESS) 进行评估。

2 结果

2.1 两组治疗前后临床症状比较 治疗前，两组临床症状评分差异均无统计学意义(P均>0.05)；治疗后，观察组各项临床症状评分及总分均降低(P均<0.05)，对照组仅阴性症状评分降低(P<0.05)；治疗后，观察组各项临床症状评分及总分均较对照组降低(P均<0.05)。见表1。

表1 两组治疗前后的临床症状比较(分，

2.2 两组治疗前后认知与记忆功能比较 治疗前，两组认知与记忆功能评分差异均无统计学意义(P均>0.05)；治疗后，两组认知与记忆功能评分均升高(P均<0.05)，且观察组认知与记忆功评分高于对照组(P均<0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后认知与记忆功能比较(分，

2.3 两组临床疗效比较 观察组临床疗效为显著进步10例、进步16例、无效17例、总有效率60.5%，对照组分别为0、11、32例25.6%，观察组总有效率高于对照组(P<0.01)。

2.4 两组不良反应比较 观察组难出现口干、嗜睡各3例，视力模糊、恶心呕吐、便秘、头痛、肌强直、震颤、静坐不能各1例，不良反应总发生率为30.2%；对照组出现口干4例，嗜睡、视力模糊、肌强直、震颤各2例，恶心呕吐、头痛、头昏、静坐不能1例，不良反应总发生率为37.2%。两组不良反应总发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

精神分裂症属临床发病率达0.002%以上，多发生于青壮年，病情非常复杂，目前其发病原因尚不明确[11]。精神分裂症包括阳性症状、阴性症状与认知障碍，其主要临床表现有认知衰退、兴奋激惹、幻觉妄想、敌对不合作等症状[12]。临床上，单纯使用药物治疗的有效率仅为70%左右，约30%的难治性精神分裂症患者得不到有效控制[13]。因此，发展新的治疗手段对于难治性精神分裂症的治疗至关重要。

难治性精神分裂症的发生机制：①生物学因素：精神分裂症患者存在大脑皮质抑制，其脑结构与功能异常可能是其治疗抵抗的基础[14]；Reelin是一种糖蛋白，在神经元与突触连接的定位与迁移中发挥重要作用，有研究显示其可能与难治性精神分裂症的发生有关[15]；有研究认为，难治性精神分裂症患者的T淋巴细胞功能与炎症反应系统异常[16]；CYP2D6酶参与多种抗精神病药物的代谢，进而影响药物的疗效与不良反应，导致血药浓度降低，这可能是导致精神分裂症难治的重要原因之一[17]。②社会因素：常见社会因素包括治疗依从性差、社会支持不足、负性事件发生率高、工作生活压力大等。③疾病自身因素：难治性精神分裂症患者经过长期的抗精神病药物治疗之后，由于药物使用剂量大，不良反应多，体质量上升，代谢紊乱发生率较高；且常伴有人格障碍、惊恐障碍、抑郁障碍等疾病，使病情更为复杂，治疗难度明显增加[18]。④其他因素：治疗期间用药不当，频繁更换药物，治疗不充分，对药物过敏明显等，均促进了精神分裂症的难治性。

帕利哌酮为利培酮的主要活性代谢产物，通过同时作用于5-羟色胺2A受体与多巴胺D2受体发挥抗精神疾病的作用[19]。帕利哌酮单药使用时初始剂量即为有效剂量、血药浓度稳定、无需肝脏细胞色素酶代谢等，近年来越来越多地应用于难治性精神分裂症的治疗。但临床上仍有30%的患者对单纯药物治疗无效甚至恶化，成为超难治者。目前，药物治疗与物理治疗的增强治疗策略是惟一选择。有研究显示，TMS是一个很好的增效治疗策略。TMS主要通过对大脑细胞进行电生理的刺激产生去极化，进而诱发电位，以对大脑的神经生理活动以及代谢活动产生影响，是临床上新发现的一种物理治疗手段[20]。成军等[13]研究发现，氯氮平联合TMS治疗难治性精神分裂症疗效显著优于单纯使用氯氮平。由此可见，TMS治疗提升了难治性精神分裂症治疗效果。其机制可能是TMS治疗后大脑结构发生了一定变化，改变了机体对抗精神病药物的反应。多项研究表明，TMS可以提升叶皮质的兴奋性，从而改善精神分裂症患者的阴性与阳性症状[16]。

有研究将精神分裂症患者分为双侧颞顶皮质刺激组、左颞顶皮质刺激组及假刺激组，结果显示左颞顶皮质刺激疗效最佳[13]，因而本研究刺激部位选择在左颞顶皮质。本研究结果显示，观察组临床症状、认知功能与记忆功能均得以改善，而对照组仅阴性临床症状、认知功能与记忆功能得以改善，且观察组临床症状、认知功能与记忆功能改善程度优于对照组。这提示帕利哌酮联合TMS治疗难治性精神分裂症，在改善临床症状、认知功能与记忆功能方面，优于单纯口服帕利哌酮。其原因可能是帕利哌酮可以增强大脑皮质GABAB受体介导的抑制作用，进而改善了难治性精神分裂症患者的大脑皮质抑制作用；而TMS也被证明可以增强GABAB受体介导的抑制作用，因而两者联用可能发挥了协同作用，提升了治疗效果。本研究结果显示，观察组治疗总有效率高于对照组，提示联合应用可以显著提高治疗有效率。帕利哌酮缓释片可使药物在24 h内缓慢持续释放，提升了药物浓度的稳定性，不良反应的发生率低。本研究结果显示，两组不良反应总发生率差异无统计学意义，提示帕利哌酮联合TMS治疗难治性精神分裂症并不会增加不良反应的发生率。因此，我们认为帕利哌酮联合TMS治疗难治性精神分裂症，可以显著改善临床症状、认知功能与记忆功能，提高治疗有效率，且安全性较好，值得临床推广应用。