玻璃体内联合注射康柏西普和诺适得治疗病理性近视脉络膜新生血管效果观察

浦利军，刘庆淮，黄爱萍，吴志贤，王丽芳，赵琪

(1 张家港市第一人民医院，江苏张家港215600；2 江苏省人民医院)

随着电子科技产品的普及，人们患眼疾的概率越来越大，尤其是临床上常见的脉络膜新生血管(CNV)的发病率。CNV是一种见于病理性近视、湿性老年黄斑变性等疾病的病理改变，高发于30岁以上的中年人，主要临床症状是患者视力急剧下降，并且该病主要通过形成黄斑区纤维瘢痕促使患者视力发生变化[1，2]。近年来，许多研究表明该病发生与炎症及血管内皮生长因子(VEGF)密切相关，因而治疗的主要目的是抗炎和抗VEGF的相关作用。目前，主要使用的抗VEGF药物有康柏西普、贝伐单抗、雷珠单抗(诺适得)等，均取得一定疗效。为进一步改善患者视力，提高患者生存质量，我们采用玻璃体内联合注射康柏西普和诺适得治疗病理性近视CNV 100例，观察其临床疗效及对患者血清C反应蛋白(CRP)、VEGF水平的影响。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 收集2016年7月～2017年7月张家港市第一人民医院收治的确诊为病理性近视CNV患者。纳入标准：①经视力、光学相干断层扫描(OCT)检查确诊，皆为单眼发病；②未患有严重心脑血管疾病；③年龄>30岁；④患者依从性较高，签署知情同意书。排除标准：①患有视网膜血管阻塞、白内障等并发症者；②患有肝肾功能不全者；③对所用药物有严重过敏反应者；④严重精神障碍者。共选取符合标准的患者100例，采用随机数字表法分为两组各50例。观察组男30例、女20例，年龄(37.2±4.8)岁，体质量(64.5±4.8)kg，病程(2.4±0.7)个月。对照组男26例、女24例，年龄(36.8±4.9)岁，体质量(62.8±4.8)kg，病程(2.3±0.8)个月。本研究经医院医学伦理委员会批准，两组患者临床资料具有可比性。

1.2 治疗方法 对照组使用康柏西普治疗。具体方法：治疗前3 d，使用 0.5%左氧氟沙星滴眼液每天滴眼4次；治疗前1 d，需对患眼的结膜囊进行冲洗，并且剪掉睫毛。治疗当天，患者仰卧在手术台上，进行常规消毒铺巾；使用盐酸奥布进行表面麻醉，在角膜缘4 mm处睫状体扁平处，使用30 G注射针头缓慢向玻璃体内注射康柏西普眼用注射液0.05 mL；轻压针口以防药物流出，涂抹典必殊后用无菌纱布包扎；治疗后次日摘除无菌纱布[3]，连续用氧氟沙星滴眼液滴眼(1滴/次，4次/d)7 d。观察组使用康柏西普与诺适得联合治疗，康柏西普使用方法同对照组；向玻璃体内射康柏西普30 min后，再注射诺适得0.05 mL，轻压针口，后续处理同对照组，每月进行3次治疗。两组均每月随访1次，根据病情可重复给予玻璃体内注药。

1.3 观察指标 分别于治疗前及治疗后1周、1个月、3个月，采用采用Snellen视力表检查最佳矫正视力(BCVA)。治疗前及治疗3个月时，根据BCVA变化判断临床疗效，BCVA提高≥2行为视力提高、2行以内波动为视力不变、下降≥2行为视力下降[4]；同时，采用日本拓普康3D OCT仪检测眼内压(IOP)、CNV面积、黄斑中央区厚度(CMT)；取外周静脉血，采用免疫速率散射比浊法测定血清CRP，采用双抗体夹心ELISA法测定血清VEGF，仪器为美国宝特ELX-808 酶标仪。记录患者术后并发症发生情况，观察复发情况。

2 结果

2.1 两组治疗次数及治疗前后BCVA比较 观察组治疗(2.5±1.2)次，低于对照组的(3.8±1.8)次(P<0.05)。两组治疗前视力差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后1周、1个月、3个月视力均高于对照组(P均<0.05)，且观察组高于同时点对照组(P均<0.05)。见表1。

表1 两组治疗前后BCVA比较

2.2 两组临床疗效比较 治疗3个月后，观察组视力上升10例(50.0%)、不变16例、下降4例，对照组视力上升9例(22.5%)、不变20例、下降11例，观察组视力上升率高于对照组(P<0.05)。

2.3 两组治疗前后IOP、CNV面积、CMT比较 两组治疗前各指标比较差异无统计学意义(P均>0.05)，治疗后IOP、CNV面积、CMT均降低(P均<0.05)，且观察组低于对照组(P均<0.05)。见表3。

表2 两组治疗前后IOP、CNV面积、CMT比较

2.4 两组治疗前后血清CRP、VEGF水平比较 两组治疗前血清CRP、VEGF水平差异无统计学意义(P均>0.05)，治疗后血清CRP、VEGF水平均降低(P均<0.05)，且观察组低于对照组(P均<0.05)。见表3。

表3 两组治疗前后血清CRP、VEGF水平比较

2.5 两组手术并发症及复发情况比较 对照组发生结膜下出血3例、视网膜血管阻塞2例、高眼压4例，并发症发生率为18%；观察组发生结膜下出血、高眼压各1例，并发症发生率为4%；观察组的不良反应率低于对照组(P<0.05)。治疗3个月后，观察组和对照组分别复发1例(2%)、7例(14%)，观察组复发率低于对照组(P<0.05)。

3 讨论

CNV是高发于30岁以上的病理性改变，常伴生于年龄相关性黄斑变性、病理性近视等眼部疾病，主要症状是视力进行性变化，最终可导致患者失明，并且病因在于黄斑区纤维瘢痕的形成[5,6]。近年来，医学研究不断深入，大量新型药物、材料、器械以及医学理论等不断涌现，一些研究表明CNV与VEGF关联密切。CNV主要是由于脉络膜新生的肉芽组织穿透视网膜造成渗漏从而引起视力下降，而且患者血清CRP和VEGF水平明显增高。CRP是炎症反应因子，能参与机体补体途径，与机体免疫系统密切相关。此外，随着患者眼轴不断延长，视网膜萎缩程度渐渐加重，为CNV穿透视网膜上皮细胞提供了更方便的途径[7,8]。目前，治疗CNV主要使用的是抗VEGF药物以及光动力疗法。虽然光动力疗法是现在最先进的治疗手段，但是治疗时间比较漫长，治疗费用高昂，普通患者常无法负担；并且，该法在一定程度上可增加患眼处的VEGF水平，导致疾病的复发。因此，抗VEGF药物备受患者青睐，得到广泛使用。

目前使用的抗VEGF药物有康柏西普、贝伐单抗、诺适得等，这些药物能够抑制病患处的VEGF水平。康柏西普是一种基因工程重组人融合蛋白，相对分子质量仅为142 kD。它是由人VEGF受体2的免疫球蛋白样区域3、4和VEGF 受体1的免疫球蛋白样区域2共同融合到人IgG1的Fc片段制备成融合蛋白，能够直接抑制影响新生血管生成的因子 VEGF；另外，其半衰期更长、亲和力更高[9,10]。诺适得又称为雷珠单抗，是一种第二代的重组鼠抗VEGF单克隆抗体片段，可同时作用于多个VEGF亚型及其降解产物来发挥作用；其能快速到达患眼处，在体内能够稳定存在，从而起到抑制新生血管生成、减轻黄斑水肿和视网膜渗出的作用[11]。本研究结果表明，观察组治疗1周、1个月、3个月的BCVA改善情况优于对照组，并且观察组IOP、CNV面积、CMT、CRP、VEGF等改善情况优于对照组，这说明诺适得与康柏西普联合使用作用显著增强。其原因可能为诺适得增加了康柏西普与VEGF的结合机会，减少了VEGF与VEGF特异性受体相结合的概率；并且，增加了药物在患者体内存留时间，延长了药物的作用时间，从而达到减轻视网膜水肿、控制患者的视力改变等目的[12,13]。此外，CNV患者的眼内压发生剧烈变化，容易出现炎症反应。而康柏西普能减少患者炎症因子CRP等的释放，有效缓解患者病痛；而且，康柏西普与诺适得联合使用能够显著缩小CNV病灶，有效提高患者视力[14,15]。CNV患者玻璃体内注射后常伴有结膜下出血、视网膜血管阻塞、高眼压、玻璃体积血、视网膜膜脱离等并发症，且术后较易复发。两组经过相应治疗后均显著改善，并且观察组并发症发生率低于对照组。这也说明，CNV患者对于康柏西普与诺适得联合的治疗方式拥有极大顺应性和耐受性，因为该法比较安全，且能够有效减少用药次数，患者复发率也明显降低。

综上所述，玻璃体内联合注射康柏西普和诺适得治疗病理性近视CNV，能减少注射次数，有效降低血清CRP、VEGF水平，从而改善视力、提高临床疗效，且术后并发症及复发率均较低，值得临床上推广使用。