乳腺分叶状肿瘤45例临床病理观察

李军红，李晟磊

(1.郑州大学基础医学院病理教研室，河南 郑州 450052；2.郑州大学第一附属医院病理科，河南 郑州 450052)

乳腺分叶状肿瘤是一种由良性腺上皮和间叶成分共同组成的双相肿瘤[1]。病变不典型时与分叶状纤维腺瘤形似，一般分为良性、交界性和恶性3种类型，均易复发，且复发后易进一步恶化[2]。本文通过对45例乳腺分叶状肿瘤的临床病理特征观察，以期为其临床诊治提供参考。

1 资料与方法

1.1临床资料选取我院手术切除的乳腺纤维上皮性肿瘤957例，其中确诊的乳腺分叶状肿瘤45例(4.6%)，均为女性，年龄19～55岁,中位年龄38岁，查阅并记录患者的相关信息，包括年龄、性别、肿瘤大小、手术方式等。

1.2方法本组标本均为手术切除标本，均经4%中性甲醛液固定，常规脱水、石蜡包埋及切片，HE染色。复查45例患者的所有病理切片，每例选取有代表性的组织块行3 μm切片及免疫组化化学染色，采用EnVision法，一抗Ki-67、CD34、CD117均购自福州迈新生物技术开发有限公司。

1.3诊断标准参考2012年第4版WHO乳腺肿瘤病理学和遗传学叶状肿瘤分类标准[1]。其中包括：肿瘤边界、间质细胞密度、间质细胞异型性、核分裂相、间质过度增生情况以及有无恶性异源性成分。

2 结果

2.1大体检查肿瘤边界清楚、膨胀性或结节性生长，肿瘤直径1～20 cm，平均为4.5 cm，进一步统计显示，良性、交界性、恶性叶状肿瘤平均直径分别为2.8、5.1和7.3 cm。切面灰白至灰红、灰褐色，部分区域可伴囊性变。

2.2镜下观察叶状肿瘤镜下呈双相性病变，多呈管内型生长方式，少数病变间质细胞围管周生长。不同级别叶状肿瘤的病理组织学特点见表1。

表1 不同级别乳腺叶状肿瘤的病理组织学特点比较 n(%)

2.3免疫组化结果ki-67在良性、交界及恶性分叶状肿瘤中的表达呈由低到高的趋势，CD34在良性叶状肿瘤中的表达较高，在交界性肿瘤中表达降低，在恶性叶状肿瘤中表达明显降低。CD117的表达在恶性叶状肿瘤中最高，在交界性和良性叶状肿瘤中逐步降低。

3 讨论

乳腺分叶状肿瘤是一种病理形态和临床表现颇具特征的纤维上皮混合性肿瘤[3]。这种二相性纤维上皮性肿瘤由良性上皮细胞与大量增生的纤维母细胞形成的间质相互包绕而成。通常发病年龄比纤维腺瘤大，多见于中年或老年妇女。患者通常有肿块增长较快的病史，有时发生于先前存在的肿块的部位。有学者提出直径在4 cm以上者更倾向于诊断为分叶状肿瘤[4]。分叶状肿瘤通常比纤维腺瘤大，平均4～5 cm[5]。分叶状肿瘤大体界限较清楚，呈膨胀性或结节性生长，部分切面可见明显裂隙或呈囊腔内生长或菜花样，肿瘤体积较大时可伴坏死或囊性变。叶状肿瘤的共同特征性表现为间质高度富于细胞和明显的管内型生长方式。良性上皮成分由内层腺上皮和外层肌上皮构成裂隙样结构，间质成分过度生长突入囊腔形成分叶状结构，根据间质细胞的不同分为良性、交界性、恶性。

本组观察显示，应在病理诊断中综合多项指标进行评估乳腺分叶状肿瘤的进一步分类，以提高确诊率，主要体现在以下几个方面：1)肿瘤的边界。虽然大体观察叶状肿瘤大部分边界清楚，但镜下观察发现，交界性及恶性肿瘤更容易有侵袭性边界，富含肿瘤性间质的组织直接接触脂肪以及穿插在相对正常的乳腺组织中，均为侵袭性生长的模式；2)间叶细胞的密度。我们观察发现良性、交界性及恶性叶状肿瘤的密度有逐渐增高的趋势，而且有分布在上皮周围的“形成层”的感觉，但缺乏具体的量化指标，贾翠等[6]采用细胞与细胞外间质的比例来进行评估，可靠性也较差；3)间质细胞异型性。观察间质细胞的异型性要通过与周围相对正常的乳腺组织对比，总体来讲，间质细胞的异型性随着分叶状肿瘤级别升高而增加，但仅重度的间叶细胞异型性才与复发关系密切；4)间质过度增生。间质细胞的过度生长定义为至少在一个低倍镜(4倍物镜)视野下仅见到间质而无伴随的上皮成分。恶性叶状肿瘤多伴有间质过度增生且间质密度分布不均一；5)恶性间叶源性分化。这项指标仅在恶性叶状肿瘤中出现，对诊断具有决定意义[7-8]；6)间质核分裂相。核分裂相与分叶状肿瘤的恶性程度呈正相关；7)免疫组化检查Ki-67、CD34及CD117有一定辅助作用[2]。以上各项指标除了恶性异源性成分外，其余都缺乏具体量化标准，不同观察者之间或同一观察者不同时间重复阅片，结果会存在一定偏差，与文献[8]报道类似。

其他需要鉴别诊断的疾病：1)良性分叶状肿瘤与纤维腺瘤。有分叶状结构及间质细胞分布不均一明显者，更倾向良性分叶状肿瘤。有主张形态学上不易区分者也可归为良性纤维上皮性肿瘤，可以采用相对温和的随诊方法[9]，也有专家认为两者的临床处理方式不同，良性分叶状肿瘤的治疗原则也应扩大切除1 cm，遇到灰区病变，可期待蛋白和基因水平进一步深入研究[10]；2)恶性分叶状肿瘤与乳腺肉瘤、肉瘤样癌鉴别。恶性分叶状肿瘤中包含有良性上皮性成分，有时间叶组织过度增生，以至于上皮成分不易观察，需要多取材，找到肿瘤内的上皮成分即可确诊。恶性分叶状肿瘤与肉瘤样癌的鉴别在于后者的上皮成分呈恶性改变；3)良性、交界性叶状肿瘤与乳腺纤维瘤病。良性的上皮成分是分叶状肿瘤的组成部分，和间叶成分以特定的方式共同存在，而乳腺的纤维瘤病内也可以看到上皮成分，但上皮成分是纤维瘤病间质增生时陷入的小叶导管结构，不是肿瘤的组成部分。免疫组化β-catenin核表达是该肿瘤的特征之一。

随着对乳腺分叶状肿瘤认识的不断提高，病理诊断对其预后和临床治疗日趋重要，现有的组织学评估方式和免疫组化有一定作用，但需要更加客观和量化，使诊断的重复性增高。另据文献报道，1p、3p、13q等处的异常获得或缺失是叶状肿瘤的遗传学机制；也有研究显示纤维腺瘤中正常上皮、增生上皮和间质成分均是多克隆的而分叶状肿瘤中间叶成分是单克隆性的，故而基因检测也是鉴别的一个重要方法[11]。