诱导化疗联合同期调强放化疗与单纯同期调强放化疗治疗局部中晚期鼻咽癌的疗效比较

冯成军，陈绍俊，杨 慧，陈达桂，陈海辉，黄海欣

(广西医科大学第四附属医院肿瘤科，广西 柳州 545005)

鼻咽癌在我国华南及香港地区高发，其与遗传易感性、环境因素及EB病毒感染等有关。早期鼻咽癌治疗效果好，预后好，但局部中晚期鼻咽癌治疗效果相对欠佳，预后相对差。同期放化疗是目前鼻咽癌的基本治疗策略。但对诱导化疗能否增加同期放化疗治疗局部中晚期鼻咽癌的疗效、改善患者的预后目前仍存在争议[1-3]。调强放疗在剂量学及放射生物效应方面较传统放疗更具优势，从而有可能改变原有治疗方法对生存的影响。因此，我们设计本研究，旨在对比诱导化疗联合同期调强放化疗与单纯同期调强放化疗是否能改善患者的预后。

1 资料与方法

1.1临床资料入组2011年1月至2017年1月在我院经病理确诊的初治鼻咽癌患者，经影像学检查临床分期为Ⅲ、Ⅳa、Ⅳb期,所有患者均接受调强放疗加单药顺铂同步化疗，根据患者治疗耐受性，同步化疗2～3周期。共278例患者符合上述入组标准，其中男201例，女77例；年龄21～75岁，中位年龄52岁；临床分期：Ⅲ期107例，Ⅳa期137例，Ⅳb期34例。所有患者分为诱导化疗联合同期调强放化疗组(133例)和单纯同期调强放化疗组(145例)。2组患者的一般临床资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

1.2调强放疗2组患者均接受调强放疗。靶区勾画根据国际辐射单位与测量委员会相关规定执行。处方剂量：GTVnx 66～70.2 Gy，GTVnd 66～70.2 Gy，CTV1 60～66 Gy，CTV2 50～56 Gy，每天1次，每周5次，共30～33次。危及器官限量参考美国放疗肿瘤协助组相关规定制定。

1.3化疗诱导化疗用PF(氟尿嘧啶750 mg·m-2,第1～5天；顺铂75 mg·m-2,分1～3 d)或TP(多西他赛75 mg·m-2,第1天；顺铂75 mg·m-2,，分1～3 d)或TPF(多西他赛75 mg·m-2,第1天；氟尿嘧啶750 mg·m-2,第1～5天；顺铂75 mg·m-2,分1～3 d)方案，上述方案均21 d为1周期，化疗2～3周期。同期调强放化疗在诱导化疗结束后3周开始。同步化疗采用单药顺铂三周方案(80 mg·m-2，第1天，每21 d 给药1次，共2～3次)。

表1 278例局部中晚期鼻咽癌患者临床病理特征 n(%)

1.4疗效评价与观察指标近期疗效评价包括在诱导化疗结束后及同期调强放化疗结束后3个月时的疗效评价比较，评价参照RECIST 1.1标准。不良反应评价参照NCI-CTCAE 3.0标准。放射性损伤评价参照RTOG标准。计算5 a生存率、局部控制率、无远处转移生存率。

1.5随访治疗结束后2 a内，每3个月复查1次，3～5 a每6个月复查1次，5 a以上每1 a复查1次。复查项目包括鼻咽镜、鼻咽部+颈部MRI或CT、胸部X线片或CT、腹部彩超或CT、骨ECT、相关实验室检查等。

1.6统计学处理采用SPSS 21.0进行统计分析，计数资料比较用χ2检验，用Kaplan-Meier法计算生存率，用log rank检验比较生存曲线，检验水准α=0.05。

2 结果

2.1近期疗效诱导化疗结束时，诱导化疗联合同期调强放化疗组中有10例CR(7.5%)，89例PR(66.9%)，21例SD(15.8%)，疾病获益率为90.2%。同期调强放化疗结束后3个月，诱导化疗联合同期调强放化疗组中有99例CR(74.4%)，34例PR(25.6%)。单纯同期调强放化疗组有97例CR(66.9%)，48例PR(33.1%)。2组疾病获益率均为100.0%。2组疾病获益率比较差异无统计学意义(P=0.169)

2.2远期疗效随访时间截止到2017年12月，中位随访时间67.7(7～84)个月。诱导化疗联合同期调强放化疗组与单纯同期调强放化疗组的5 a生存率、局部控制率、无远处转移生存率分别为82.7%和82.1%、84.3%和81.4%、78.8%和73.2%，差异均无统计学意义(P>0.05)。亚组分析显示，局部T早期N晚期(T1～2N2～3期)的患者共120例,其中诱导化疗联合同期调强放化疗组55例，单纯同期调强放化疗组65例。2组5 a生存率、无远处转移生存率分别为 85.5% 和76.9%(P=0.043)、72.7%和48.6%(P=0.039)。2组5 a局部控制率比较差异无统计学意义(P>0.05)。局部T晚期N早期(T3～4N0～1期)的患者共126例，其中诱导化疗联合同期调强放化疗组62例，单纯同期调强放化疗组64例,2组5 a生存率、局部控制率、无远处转移生存率比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 278例局部中晚期鼻咽癌不同治疗模式的疗效比较及亚组分析

2.3不良反应2组最常见的不良反应主要为血细胞减少、恶心呕吐、口腔黏膜炎及放射性皮炎，其中诱导化疗联合同期调强放化疗组的血液和消化系统不良反应较单纯同期调强放化疗组明显增加，差异有统计学意义(P<0.05)。全组无治疗相关死亡发生。见表3。

表3 278例局部中晚期鼻咽癌患者不同治疗模式的Ⅲ、Ⅳ度不良反应比较 n(%)

3 讨论

放化疗综合治疗是中晚期鼻咽癌主要的治疗方法，同期放化疗是美国NCCN指南至今仍推荐的标准治疗模式[4-5]，但诱导化疗的地位及其与同期放化疗联用的疗效有待明确。由于各种文献报道不同，很难具体评价最佳化疗方案及其对于生存的影响，有些研究资料存在种族等差异，如欧美国家就诊病期相对晚，远处转移较多(36%～51%)；放疗技术的差异，如调强放疗满足靶区的高局部控制率，从而有可能改变既往基于常规放疗技术下这些不同治疗模式对总生存的影响。其次化疗方案的选择可能也是影响生存的重要因素。在调强放疗的时代，积极开展相应的Ⅲ期临床试验是目前鼻咽癌领域研究的重大课题和热点问题。

诱导化疗是否提高同期放化疗的临床疗效目前仍存在争议。一项Ⅱ期随机临床研究[6]提示2周期TP方案诱导化疗可以提高同期放化疗治疗局部晚期鼻咽癌的3 a生存率(94.1%vs67.7%，P=0.012)，3 a疾病无进展生存时间亦有延长趋势，但该研究样本量较少。研究[7-8]发现TPF方案诱导化疗有较高的治疗有效率。一项国内前瞻性Ⅲ期随机临床研究[9]共纳入480例局部晚期鼻咽癌(排除T3～4N0期)，分别接受3周期TPF方案诱导化疗序贯同期放化疗(241例)或单纯同期放化疗(239例)，结果示，3 a无失败生存率、总生存率、局部控制率、无远处转移生存率分别为80%和72%(P=0.034)、92%和86%(P=0.029)、92%和89%(P=0.120)、90%和83%(P=0.031)，该研究的5 a生存数据尚未发表。上述研究提示诱导化疗可能可以提高同期放化疗的临床疗效。

然而，较多临床研究亦发现诱导化疗不能提高同期放化疗治疗局部晚期鼻咽癌的疗效[10-11]。Song等[12]回顾性研究发现单纯同期放化疗比诱导化疗序贯同期放化疗治疗局部中晚期鼻咽癌(Ⅱ～Ⅳb期)的5 a局部无复发生存率更高(85%vs72%,P=0.014),2组间的5 a无远处转移生存率、疾病无进展生存率、总生存率均无差异，亚组分析显示IV期和小于60岁的鼻咽癌患者疾病无进展生存率和无远处转移生存率在诱导化疗组中更高。该研究提示诱导化疗组的局部复发率更高，考虑是因为诱导化疗导致的不良反应增加，导致后续放化疗的治疗强度降低，引起局部复发率增加，同时该研究诱导化疗组的患者更多采用调强放疗，2组间放疗的一般资料不匹配，可能对结果也产生影响。一项Ⅱ期随机临床研究发现3周期紫杉醇+表柔比星+顺铂方案的诱导化疗不能提高同期放化疗治疗局部中晚期鼻咽癌的有效率、3 a无进展生存率和3 总生存率，多因素分层分析显示年龄<50岁、PS评分0分、Ⅱb和Ⅲ期的患者可从诱导化疗中获益[13]。在Tan等[14]的研究中共纳入172例局部晚期鼻咽癌，分别接受3周期吉西他滨+卡铂+紫杉醇方案的诱导化疗序贯同期放化疗及单纯同期放化疗，结果示3 a总生存率、疾病无进展生存率、无远处转移生存率比较差异均无统计学意义，对N分期的分层分析亦提示无统计学意义。上述2项研究均选择非常规的诱导化疗方案，这可能会影响治疗效果。既往一项Meta分析提示诱导化疗联合同期放化疗与单纯同期放化疗及同期放化疗联合辅助化疗三者的疗效相似[15]。最新的Meta分析亦显示诱导化疗联合同期放化疗与单纯同期放化疗在总生存率、疾病无进展生存率、局部控制率等方面无明显差异，但诱导化疗的无远处转移生存率比单纯同期放化疗高[1, 16]。

目前不同的研究结论不一致的原因可能有：1)诱导化疗方案的选择。目前常规的诱导化疗方案有PF、TP和TPF方案。其中PF方案化疗强度最弱，TPF方案强度最大，效果也最好，但强度大的诱导化疗方案治疗相关不良反应亦较大，亦会影响后续同期放化疗的治疗强度，从而影响治疗效果。因此，更高强度的化疗方案对患者的要求亦较高，随机临床研究中患者一般经过严格筛选，一般状况好，治疗依从性好，也会影响治疗效果；而回顾性研究的患者一般状况总体要差。我们的研究亦提示TPF方案较PF方案有更高的5 a生存率、局部控制率和无远处转移生存率；2)诱导化疗和同期化疗的次数。不同化疗周期数可能会影响最终疗效；3)放疗方式。既往研究中的放疗方式有调强放疗，也有三维适形放疗及普通放疗，不同的放疗方式与化疗联合可能会产生不同的效果；5)患者一般临床资料不一致，如年龄组成、肿瘤分期等，而有研究提示年龄、肿瘤分期等是诱导化疗疗效的预后因素[12]。因此，对于诱导化疗能否提高同期放化疗治疗局部中晚期鼻咽癌的疗效需进一步研究。

我们的研究发现诱导化疗不能提高同期放化疗的5 a生存率、局部控制率和无远处转移生存率。然而，亚组分析显示，局部T早期N晚期诱导化疗组和单纯同期放化疗组的5 a总生存率、无远处转移生存率差异均有统计学意义。而局部T晚期N早期2组5 a总生存率、局部控制率、无远处转移生存率差异均无统计学意义。这提示诱导化疗可以杀死高转移倾向的鼻咽癌(N晚期)远处微转移的肿瘤细胞，从而提高远处转移控制率和生存时间。而诱导化疗不能提高局部T晚期肿瘤的疾病控制率，原因可能与诱导化疗增加治疗不良反应，导致后续同期放化疗治疗强度降低有关。而另一项回顾性研究提示诱导化疗联合同期放化疗不能提高N晚期(T1～4N2～3期)鼻咽癌患者的总生存时间、局部控制率和无远处转移生存率[11]。这可能与该研究诱导化疗未采用TPF方案有关，同时该研究进行N晚期亚组分析时将局部T晚期(T3～4)病例亦纳入。

我们的研究还显示，诱导化疗组的血液和消化系统不良反应较单纯同期放化疗组明显增加，这与之前相关研究的报道一致[6, 9, 11]。因此，我们在选择诱导化疗时，需结合患者治疗的耐受性，Fountzilas等[13]的研究也提示PS评分好的患者更有可能从诱导化疗中获益。

综上所述，我们的研究提示诱导化疗不能提高同期放化疗治疗局部中晚期鼻咽癌的疗效，但局部T早期N晚期的患者有可能从诱导化疗中获益，需进一步研究。因此，我们考虑，在调强放疗的时代，诱导化疗应结合临床病理特征，优化分层进行治疗,同时我们需注意诱导化疗带来的血液和消化系统不良反应的增加，选择合适的患者治疗。