维生素K1化学合成的研究进展

徐胜辉，胡建良，李志江，黄旺生，李贵洲，俞传明

（杭州格林生物科技股份有限公司，浙江 建德 311604）

0 前言

20世纪30年代，Almquist和 Stokstad报道[1]用苜蓿的乙醚提取物可治愈出血症。随后从苜蓿中分离得到一种黄色油状物，鉴定为2-甲基-3-植基-1，4-萘醌并命名为维生素K1。维生素K1是一种天然产物，在许多植物中的含量较为丰富，因此维生素K1又名叶绿醌。

维生素K1是人体中不可缺少的重要维生素之一。人类可从食物中获取，还可由人体肠道中的大肠杆菌合成并被吸收利用，因此在一般情况下正常人不会发生维生素K1缺乏。维生素K1被称为抗出血维生素，但是随着研究的深入，维生素K1也被人们广泛应用在畜牧业，饲料[2]等领域。

1 化学合成维生素K1路线简介

1.1 Friedel-Crafts烷基化合成法

Friedel-Crafts烷基化合成法是早期合成维生素K1的一种思路。Fieser合成法[1]采用甲萘氢醌1同天然植物醇2在二噁烷溶剂中，以草酸作为催化剂进行F-C反应，然后碱化水洗除去多余的1，接着将有机相用氧化银氧化，得到维生素K1，产率约30%。而Isler[3]是将Fieser合成法中的天然植物醇替换成异植物醇3，其发现三氟化硼乙醚与草酸相比为更好的催化剂。不足的是文中并未对其产率进行报道（Scheme 1）。

该方法操作简单，但是产率太低，选择性不好，限制了其在工业上的应用。由于该F-C烷基化反应选择性差，对甲萘氢醌的2位和3位的取代无选择性，因此会有异构体5的形成。此外，由于在酸性环境下，侧链双键会有部分发生异构化，因此会得到无活性 （Z）双氢维生素K16和共轭二烯 8的产生，这对于后续的产物分离也将是巨大的挑战。另外还有副产物环合的“色满醇”7 产生（Scheme 2）。

日本研究人员首次报道用甲萘醌与天然植物醇为原料，在金属Pd的作用下实现甲萘醌2位的Friedel-Crafts烷基化，但是整体产率不高，且成本较高[4]（Scheme 3）。

由于前人报道F-C合成法多数用到了金属氧化剂[5-8]，但是甲萘氢醌1在金属氧化剂条件下非常容易被氧化，不稳定，会带来很多副产物，于是2016年台湾祥翊制药有限公司另辟蹊径，开发一条非金属氧化途径来合成维生素K1[9]，具体路线如下 （Scheme 4）。

Scheme 1

Scheme 2

Scheme 3

Scheme 4

该路线首先将甲萘醌9氢化酯化成2-甲基-1，4-萘氢醌二烷基酯10，然后单边水解得到2-甲基-1，4-萘氢醌单烷基酯11，之后化合物11与植物醇发生F-C反应，以较低的产率得到化合物12，化合物12在Na2S2O4氧化作用下得到中等产率的维生素K1。但是Na2S2O4具有自燃性和爆炸性。因此该方法具有很大的安全隐患，并不适合于工业化生产。

1.2 Dötz合成法[10]

Dötz 合成法，首先 Cr（CO）6在苯基锂 13 和三甲氧 四氟化硼14作用下，得到不稳定的关键中间体铬合物15，该中间体在约50℃条件下非常容易失去一份子CO，进而被一分子乙炔物16所亲核进攻，形成不稳定中间体17，随后转化成氢醌单甲基醚三羰基铬络合物18，用常规的氧化剂可以直接将其转化成维生素K1，但是18也可以先与CO作用，得到萘氢醌衍生物19，并回收Cr（CO）6供循环使用，这不仅降低生产成本，也减轻环保压力。随后19经氧化得维生素K1，收率为70%～80% （Scheme 5）。

Scheme 5

在这一合成方法中，由于炔16的反式构型是定量保持的，因此整个过程没有不稳定的中间体烯丙基正离子形成，因而可以保证整个侧链的全反式构型。但是制备关键中间体需要昂贵的Cr（CO）6。 此外苯基锂高度易燃，反应后处理可能较为麻烦，工业生产环保压力大。

1.3 一锅合成法[11]

台湾研究人员在1995年报道了一锅法合成维生素K1的方法，过程如下（Scheme 6）。

Scheme 6

在-78℃条件下，正丁基锂加入到烯丙基苯基砜20的四氢呋喃溶液中，在此温度下滴加植基溴21，滴加完毕后将反应体系升到0℃，加入t-BuOK-t-BuOH溶液，再次升到室温下反应得到烯砜22。接着在-78℃下往反应液中滴加六甲基二硅叠氮化钠（NaHMDS）的四氢呋喃溶液，保温反应20 min后加入23，升温到10℃反应完后，得到维生素K1。

该方法产率一般，得到的产品纯度很高。由于该反应对温度要求极其苛刻，能耗大，试剂难求，成本高等缺点而限制了该方法的广泛应用。

1.4 侧链延长法[12]

这是一条由Jae-Hong Min等人在2003年提出的合成路线（Scheme 7），不同于以往直接一步合成整条侧链的方法，该思路是通过两步合成整个侧链，虽然可以保证侧链的全反式构型，不足之处是过程较为繁琐，产率中等，而且在最后脱除砜基的过程会发生双键的迁移。

Scheme 7

1.5 甲萘醌-环戊二烯合成法

Scheme 8

根据欧洲专利[13]和 Ji等人[14]的详细报道，甲萘醌33同环戊二烯在室温下发生Diels-Alder反应，得到加合物环甲醌34，收率93%。甲萘醌由于其醌羰基α位的非酸性烯属的氢转化成环甲醌酮基α位氢，可以被碱拔去质子，形成碳负离子，从而容易进攻植基卤素32，发生SN2反应，得到烷基化产物35，产物35根据美国专利[15]报道其对热不稳定，用甲苯作溶剂加热到70℃～120℃，极易发生逆Diels-Alder反应，可以定量转化成维生素K1。但是也有其他文献报道[16]，其对逆Diels-Alder反应在不同溶剂中的反应速率常数做了计算，发现采用冰醋酸作溶剂时逆Diels-Alder反应速率常数最大。

总体来看，该方法操作简单，仅有四步，而且每一步产率都很高。在烷基化反应中使用的强碱如：氨基钠、氨基钾或叔丁醇钾，常用叔丁醇钾，价格便宜，使用也很安全。烷基化反应过程中有少量O-烷基化物形成，但是在后处理过程中，可以被HCl水溶液所断裂而除去。由于该反应是在碱性条件下进行，所以不至于引起侧链构型的改变，因而可以得到高纯度的维生素K1。烷基化反应快结束时，整个反应最初的血红色渐渐退去，因此这非常有利于判断反应是否结束。

2 讨论与展望

维生素K1的合成方法一直被人们关注，而反式构型双键是维生素K1活性所必须的。综合上述文献报道，经济可靠的合成路线必须满足以下条件。

（1）原料易得，试剂廉价；

（2）进行烷基化反应时产率高，不需要过量的植基侧链；

（3）整个反应过程可以维持侧链的反式构型稳定；

（4）副产物量不能太多，不干扰主产物的分离。

从上述文献分析可以看出，不同合成方法各有优劣。Friedel-Crafts烷基化合成法是早期合成维生素K1思路，对于开拓化学合成维生素K1具有重要意义，但是由于其产率太低，限制其工业化应用。Dötz合成法成本太高，而且整体产率不高。一锅法虽然选择性很好，但是反应条件太过于苛刻，试剂昂贵，应用于工业生产价值不大。侧链延长法在最后一步脱砜基时，不能维持侧链的稳定性，所以很难达到药典要求。甲萘醌-环戊二烯合成法是目前来说比较好的合成方法，其操作简单，收率高，环戊二烯可以考虑循环套用，不需要使用外来试剂和重金属，但是后续产物分离纯化难度较大，这是目前急需解决的问题。