大肠埃希菌与大肠癌的关系研究进展

杨婉昱　王国庆

【中圖分类号】R604 【文献标识码】A 【文章编号】2095-6851（2018）07--01

微生物群是与人体共生的一个重要群体，经历了长时间的演替后，人体内的微生物群已与人体互相适应，和谐共存。人体摄入的食物中包含的各类营养素时刻影响着体内微生物群的构成，微生物群的构成与分泌物同时也影响着人体的生理代谢、疾病发展与免疫防护。在人体广泛的微生物群中，肠道菌群作为最重要的菌群之一，在多个方面影响着人的机体，尤其是肠道健康。据估计，人的肠道中定植着1014数量级的细菌，主要分布在结肠，其细胞总量几乎是人体细胞总量的10倍[1]。大肠杆菌是人体正常肠道菌群的一部分，占肠道菌群总量的1%。大肠杆菌大部分是条件致病菌，对于大肠癌有影响的的大肠杆菌主要是肠致病性大肠杆菌和肠侵袭性大肠杆菌，可以诱导慢性炎症和毒素的产生。这些可能参与了肠道肿瘤的产生与发展。

1 大肠杆菌与大肠癌

大肠杆菌，即大肠埃希菌（Escherichia coli），根据不同的生物学特征，能引起肠道疾病的大肠杆菌包括以下五种：肠致病性大肠杆菌（EPEC），肠产毒性大肠杆菌（ETEC），肠侵袭性大肠杆菌（EIEC），肠出血性大肠杆菌（EHEC）和肠黏附性大肠杆菌（EAEC）。与大肠癌有关系的大肠杆菌主要是致病性大肠杆菌及侵袭性大肠杆菌。大肠杆菌是条件致病菌，在人体免疫下降或由摄食导致的菌体数量增多的情况下，就会引起人体疾病，包括肠道外感染和急性腹泻等。近年来有文献研究表明，肠致病性大肠杆菌可能与大肠癌的发生有关。大肠癌是常见的恶性肿瘤，据流行病学统计显示，中国近年来结直肠癌的发病率和死亡率均在上升[2]。国外有研究报道显示，早期大肠癌患者5年生存率达80%-90%，而晚期患者的5年生存率不到10%，可见大肠癌作为消化道恶性肿瘤的严重程度[3]。有学者研究了大肠杆菌与大肠癌的关系，证明了大肠杆菌引起大肠癌的可能性。付文政等人在对大肠癌、大肠腺瘤及健康体检者的粪便进行了基因测序[4]，将粪便中的DNA提取后，PCR扩增16Sr RNA基因V3高变区片段，得到了大肠癌组粪便中埃希杆菌属的比例高于对照组的结论。国外也有学者的研究证明大肠癌患者肠道菌群失调主要表现在双歧杆菌与肠杆菌的比例（肠道B/E值）失调，即大肠杆菌、肠球菌、类杆菌的数量相对升高。这提示了大肠杆菌可能与大肠癌的发生有一定的联系。

2 大肠杆菌引起大肠癌的作用机制

2.1 菌种变化

研究发现，大肠癌的发生与大肠杆菌菌种的改变有关[6]。王宏颖等人对10例肠癌患者粪便中的大肠杆菌进行了PCR扩增及测序分析，发现患者粪便中的大肠杆菌均携带有β -葡萄糖醛酸酶（β-Glucuronidase，GUS）基因，GUS是一种在人体广泛分布的酸性水解酶，当细胞异常增生或癌变时GUS的活性明显增高[7]，同时，大肠杆菌产生的GUS 也可以参与致癌物质的转化。王宏颖等人的实验发现，肠癌患者肠道菌群中的大肠杆菌携带的GUS基因与基因库中uidA基因序列比对，存在碱基对的缺失与改变。正是这种突变提示了大肠杆菌基因碱基对的突变导致了大肠杆菌分泌的GUS活性的变化。至于健康人与肠癌患者肠道菌群中GUS活性的区别，以及GUS活性变化对肠道细胞mRNA表达的影响还有待研究。

2.2 菌群分泌物

在Christian Jobin有关结肠炎引起大肠癌的机制的研究中[8]，发现患有结直肠癌的小鼠肠道菌群中的侵袭性大肠杆菌（Escherichia coli nc101）会分泌具有遗传毒性的聚酮化合物，从而促进直肠癌的发生。研究还表明大肠杆菌可能在宿主肠道的环境下，产生如自由基氮物质、自由基氧物质、细胞因子IL-17A、IL-23、IL-6等不同机制和免疫细胞介导的促癌物质。此外，大肠杆菌中的E.coliB2种系能够在黏膜组织中表达大量的毒性因子，该种系具有产循环蛋白的pks、cnf、cdt基因。pks是一种多聚乙酰合成酶，由大肠杆菌的pks岛编码，具有pks基因的大肠杆菌的毒素可以通过诱导人体细胞DNA的双键断裂，引起染色体的不稳定，从而促使大肠癌的发生[9]。也有研究表明携带pks岛的大肠杆菌在大肠癌患者的肠道菌群中更常见[10-11]。cnf可以激活Rho-GTP酶，刺激细胞由G1期转向S期，从而促进细胞增殖，cdt则可以引起真核细胞DNA断裂。这些作用都可以诱导大肠癌的产生[9，11]。另外，Sinha等人在对大肠癌患者和健康对照者干燥粪便中的530种化合物和220种微生物进行比对研究后发现，棕榈酰鞘磷脂也是大肠癌的独立危险因素[12]。棕榈酰鞘磷脂含量的提高可以促进细胞的脱落，而大肠癌患者粪便中的棕榈酰鞘磷脂含量相对健康对照者有显著提高。由于棕榈酰鞘磷脂是肠杆菌和放线菌的代谢物，因此其含量的提高与肠杆菌和放线菌丰度的上升有关。本研究也提示了肠杆菌的代谢物（棕榈酰鞘磷脂）与大肠癌的发生直接相关。

综合以上研究可以发现，大肠癌可能是由于大肠杆菌突变或分泌聚酮化合物，自由基氮物质、自由基氧物质、细胞因子、pks、cnf、cdt及棕榈酰鞘磷脂等多种物质，通过影响细胞代谢、促进细胞增殖、促使细胞脱落或诱发肠内慢性炎症等多种方式导致的。但是有关大肠杆菌是否与其他菌群相互作用，这些作用是否影响了大肠癌的产生，还需要学界的进一步研究。

参考文献

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