健脑止抽颗粒联合硫必利治疗儿童抽动秽语综合征的效果

杨圣海 王立文 王珺 徐翠娟 宛付芹 郭健

[摘要] 目的 观察健脑止抽颗粒联合硫必利治疗儿童抽动-秽语综合征（TS）的临床效果。 方法 收集2015年3～11月在首都儿科研究所附属儿童医院门诊诊治的TS患儿，按区组化随机分为对照组与治疗组，每组各30例。对照组患儿单独采用硫必利治疗，治疗组患儿采用硫必利和健脑止抽颗粒联合治疗，均治疗12周。记录两组患儿硫必利每日服用剂量，比较两组患儿治疗前后耶鲁综合抽动严重程度量表（YGTSS）评分和治疗有效率。 结果 治疗组患儿硫必利每日服用剂量低于对照组患儿（P < 0.05）。两组患儿治疗4、8、12周后的YGTSS评分均低于同组内治疗前YGTSS评分（P < 0.05），且治疗组治疗后YGTSS评分均低于同期对照组（P < 0.05）。两组患儿治疗有效率比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。 结论 与单纯采用硫必利治疗相比，健脑止抽颗粒联合硫必利没有明显提高TS患儿的治疗有效率，但能减少硫必利每日服用剂量，明显降低YGTSS评分。

[关键词] 儿童抽动-秽语综合征；健脑止抽颗粒；硫必利

[中图分类号] R749.94 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2018）06（b）-0065-04

[Abstract] Objective To observe the clinical efficacy of combination therapy with Jiannao Zhichou Granules and Tiapride in children with Tourette syndrome （TS）. Methods Children with TS diagnosed in outpatient of Children′s Hospital affiliated to Children′s Hospital， Capital Institute of Pediatrics were collected from March to November in 2015， which were randomly divided into treatment group and control group， with 30 cases in each group. The control group was treated with monotherapy of Tiapride， and the treatment group was treated with combination therapy with Jiannao Zhichou Granules and Tiapride. They were treated for 12 weeks. The daily dosage of Tiapride in the two groups were recorded， the Yale global tic severity scale （YGTSS） before and after treatment and the treatment efficiency in the two groups were compared. Results The daily dosage of Tiapride in the treatment group was lower than that in the control group （P < 0.05）. The YGTSS scores at 4， 8 and 12 weeks after treatment in both groups were lower than that before treatment in the same group （P < 0.05）， besides after treatment， the YGTSS scores in the treatment group at 4， 8 and 12 weeks after treatment were lower than those in the control group at the same time （P < 0.05）. There was no statistically significant difference between the two groups in treatment efficiency （P > 0.05）. Conclusion Combination therapy with Jiannao Zhichou Granules and Tiapride cannot significantly improve the treatment efficiency， while it can reduce the daily dosage of Tiapride and the YGTSS score clearly， compared with monotherapy of Tiapride.

[Key words] Tourette syndrome； Jiannao Zhichou Granule； Tiapride

抽動-秽语综合征（tourette syndrome，TS）是一种以儿童多见、抽动障碍为主要表现的慢性神经精神障碍性疾病，抽动障碍主要表现为不自主的突发、重复、快速、非节律性、呆板的单一或多组肌肉的运动型抽动和/或发声型抽动[1-2]。TS的发病与遗传、免疫及环境和神经递质失衡等多种因素有关[3-4]，具体机制尚不明确。目前西医主要通过药物治疗控制临床症状，主要以多巴胺受体阻滞剂、中枢神经抑制剂及抗精神病、抗癫痫药物为主；虽有一定的临床疗效，但常常伴有一定副作用，如帕金森症状、迟发性运动障碍、睡眠增多、代谢紊乱等，并且停药后易复发。近年来，临床采用中医药治疗TS的报道逐渐增多，显示了其独特的优势[5-7]。本研究采用中成药健脑止抽颗粒结合西药硫必利治疗TS，以期减少西药硫必利的使用剂量，提高临床效果，为临床用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入2015年3～11月在首都儿科研究所门诊诊断的60例TS患儿，按区组化随机分为两组，每组各30例。最终，对照组有4例患儿失访，共26例患儿完成研究；治疗组有3例患儿失访，共27例患儿完成研究，两组儿童性别、年龄、病程等基线资料比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。

1.2 诊断标准

TS的西医诊断标准均符合2000年美国第4版《精神疾病诊断统计手册》修订本（DSM-Ⅳ-TR）[8]，具体标准：发病年龄≤18岁，发病时主要表现为在不同时间出现多种动动型抽动和一种或多种发声型抽动，抽动多呈突然、快速发作，且容易反复，无节律性，动作和发声呆板；抽动可每天发作，无明确次数，病情持续或间断发作时间达1年以上，其中发作缓解时间不超过3个月；由于疾病发作而严重影响日常生活和社交。

TS的中医诊断标准[9]：参考《实用中医儿科学》中本病辨证，属肾阴亏损，肝风内动型。主要表现为眨眼、喉中发声、扭脖甩手、肢体抖、性情急躁、夜寐不安，脉弦细数，舌红苔少。

1.3 纳入标准

①符合TS诊断标准；②年龄为2～18岁；③患儿依从性好，可遵医嘱按时按量服用药物，且在本研究治疗2周前未服用其他药物或方法治疗者。

1.4 排除标准

①合并有其他如心脑血管、肝肾功能及造血系统疾病者；②除外风湿性舞蹈症、癫痫等继发性抽动儿童；③依从性差，不能按时服用药物。

1.5 治疗方案

对照组：单独服用盐酸硫必利片（江苏恩华药业生产，规格：100 mg/片）治疗，每次50～100 mg，每日口服2次，可根据儿童病情加大药物剂量，但每日不得超过600 mg。

治疗组：服用盐酸硫必利片和健脑止抽颗粒（院内制剂，规格：8 g/袋）联合治疗，盐酸硫必利片服用方法同治疗组，健脑止抽颗粒服用方法2袋/次，每日2次。

两组均治疗12周，治疗期间，嘱孩子家长做好家庭护理：①合理安排作息时间；②尽量少看电视及使用电脑等电子产品；③多鼓励、引导，少训斥；④用药期间尽量避免患儿感冒；⑤少食辛辣刺激食物。

1.6 观察指标

记录两组患儿硫必利每日服用剂量，评价两组患儿抽动的严重程度及临床疗效。

儿童抽动的严重程度采用耶鲁综合抽动严重程度量表（YGTSS）[10]评分进行评定。YGTSS是在抽动频率、次数、复杂程度、干扰程度和强度这5个方面上进行评定计分，依据儿童运动抽动和/或发声抽动严重程度分别计0、1、2、3、4、5分，计算运动抽动分数和发声抽动分数，两者相加所得总分，反应运动抽动和发声抽动的严重程度。

临床疗效评定以YGTSS评分症状减分率进行评定，分为显效、好转、无效3项。在治疗前和治疗12周末，采用YGTSS来进行疗效判定，以治疗前后量表评分的减分率作为疗效评定标准。YGTSS减分率=[（治疗前评分-治疗后评分）/治疗前评分]×100%。减分率≥60%为显效，减分率30%～<60%为有效，减分率<30%为无效。有效率=（显效例数+有效例数）/总例数×100%。

1.7 统计学方法

采用SAS 9.1统计学软件进行数据分析，计量资料数据用均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用t检验；重复测量数据用重复测量方差分析；计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验，以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患儿临床疗效比较

治疗12周后，对照组总有效率为76.9%，治疗组总有效率为88.9%，两组比较差异无统计学意义（P > 0.05）。见表2。

2.2 两组患儿治疗前后YGTSS评分比较

两组患儿治疗前YGTSS评分比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。两组患儿治疗4、8、12周后的YGTSS评分均低于同组内治疗前YGTSS评分（P < 0.05），且治疗后治疗组YGTSS评分均低于同期对照组（P < 0.05）。见表3。

2.3 两组患儿硫必利服用剂量比较

对照组患儿和治疗组患儿硫必利每日服用剂量分别为（3.79±0.79）mg/kg和（2.80±0.58）mg/kg，治疗组患儿硫必利每日服用剂量低于对照组患儿（P < 0.05）。

3讨论

TS的发病率大约1%，男童的发病率明显高于女童，男、女的比值约3～4∶1，典型发病年龄为4～6岁，主要表现为挤眉弄眼、摇头耸肩、抓耳挠腮、四肢抖动、蹦蹦跳跳、大喊大叫及喉中發出“吭吭”等异常声音，可共患情绪障碍、品行障碍、自伤行为、注意力缺陷、抑郁等，严重者影响儿童的生活、学习及社交活动[11-12]。研究发现TS的发病与遗传、免疫及环境因素和神经递质失衡等多种因素有关[13-15]。其中参与的神经递质主要包括多巴胺、5-经色胺和去甲肾上腺素等单胺类神经递质，尤以多巴胺和TS的关系最为密切，脑内兴奋性神经递质多巴胺含量增高，导致纹状体多巴胺系统亢进，造成不自主的抽动。针对神经递质失衡的发病机制，目前西医治疗TS的药物主要包括DA受体阻滞剂如氟哌啶醇、硫必利，其中硫必利是目前公认的治疗TS经典一线药物之一，其药理作用主要是通过阻断中脑边缘系统中多巴胺神经突触后膜多巴胺2受体来发挥作用[16]；α2-肾上腺受体激动剂主要用药有可乐定，其刺激突触前α2-肾上腺受体以降低中枢产生去甲肾上腺素，以抑制外周交感神经对于合并多动症TS患儿具有良好的疗效。但由于上述药物使用后会产生不同程度的不良反应，常见不良反应有锥体外系症状、嗜睡、胃肠道不适、乏力等不适，停药后易复发。

中医认为TS的发病多与体质因素有关，先天禀赋不足、后天喂养失宜等为其患病基础，多归属于“风证、慢惊风”范畴[17]。明代医家王肯堂《证治准绳·幼科·慢惊》中云：“其瘈疭症状，两肩微耸，两手垂下，时复动摇不已，名为慢惊”，指出脾胃虚弱同时感受风邪可致以耸肩甩手为主的肢体抽动。清代张璐《张氏医通·瘈疭》中云：“瘈者，筋脉拘急也，疭者，筋脉弛纵也，俗谓之搐”。柯琴在《伤寒论翼》中云：“六经皆有痉病”，并指出“头面动摇、脚挛急、手足牵引、两胁拘急”等症皆属于痉病。目前有学者提出“肝风内动、心神不宁”的TS病因学说，主张“缓肝理气，调理心身”[18]；也有学者认为“肾虚肝亢、风痰内扰”为本病的主要病因，提出了“滋肾平肝，熄风化痰”的治疗防范[19]。刘弼臣[20]认为本病关乎五脏，源于肝，发于肺，系风痰鼓动、横窜经隧、阳亢有余、阴阳失衡所致。中医古籍和现代中医对TS的发病机理做了较多的阐述和论证，对临床中医治疗TS 起到了重要的启示和指导作用。

本研究采用硫必利和健脑止抽颗粒中西医结合方法治疗TS。西药盐酸硫必利目前是公认的治疗TS经典一线药物，疗效肯定，但部分儿童容易出现嗜睡、胃肠道反应、乏力等不良反应。中药健脑止抽颗粒主要由熟地黄、龙骨、醋龟甲、天麻、酒乌梢蛇、青礞石、炒僵蚕、伸筋草、清半夏、龙胆草组成，治则主要为滋阴补肾、平肝熄风、化痰宁神。方中熟地滋肾补阴；龟板滋阴潜阳；龙骨、天麻平肝潜阳，熄风此痉；钩藤、龙胆草清热平肝，熄风定惊；诸药合用共奏滋阴潜阳，熄风止痉之功效。本研究结果显示治疗后治疗组总有效率并没有优于对照组，可能原因如下：①入组病例数偏少；②中药药效发挥作用慢，研究采用的疗程短；③研究中健脑健脑止抽颗粒采用固定剂量，体重偏大患儿如果增加服用剂量，疗效可能更好。研究虽然未能证实治疗组有效率明显优于对照组，但发现治疗组的有效率、YGTSS评分的减分均高于对照组，治疗组儿童硫必利每日服用剂量明显低于对照组儿童。在后期临床研究中将增加入组儿童的例数，延长观察疗效的时间，进一步观察健脑止抽颗粒的疗效，为临床中西医结合治疗儿童TS提供依据。

[参考文献]

[1] Hallett M. Tourette Syndrome：Update [J]. Brain Dev，2015， 37（7）：651-655.

[2] Muth CC. Tics and Tourette Syndrome [J]. JAMA，2017， 317（15）：1592.

[3] Dale RC. Tics and Tourette：a clinical，pathophysiological and etiological review [J]. Curr Opin Pediatr，2017，29（6）：665-673.

[4] 郑萍.抽动秽语综合征相关基因研究进展[J].国际儿科学杂志，2012（2）：155-158.

[5] Lee MH. A single case of Tourette′s syndrome treated with traditional Chinese medicine [J]. J Acupunct Meridian Stud， 2017，10（1）：55-61.

[6] 屈春媛.维尔康口服液结合硫必利治疗儿童抽动-秽语综合征74例疗效观察[J].辽宁医学院学报，2016，37（1）：26-28.

[7] 李少春.自拟静宁汤治疗儿童抽动-秽语综合征临床观察[J].中国中医急症，2010，19（8）：1299.

[8] American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manual of mental disorders [M]. 4th edition， text revision. Washington DC：American Psychiatric Association，2000.

[9] 江育仁，张奇文.实用中医儿科学[M].上海：上海科学技术出版社，1996.

[10] Leckman JF，Riddle MA，Hardin MT，et al. The Yale global tic severity scale：initial testing of a clinician rated scale of tic severity [J]. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry，1989，28：566-573.

[11] Robertson MM，Eapen V，Singer HS，et al. Gilles de la Tourette syndrome [J]. Nat Rev Dis Primers，2017，2（3）：16 097.

[12] Robertson MM. A personal 35 year perspective on Gilles de la Tourette syndrome：prevalence，phenomenology，comorbidities，and coexistent psychopathologies [J]. Lancet Psychiatry，2015，2（1）：68-87.

[13] Pauls DL，Fernandez TV，Mathews CA，et al. The inheritance of tourette disorder：a review [J]. J Obsessive Compuls Relat Disord，2014，3（4）：380-385.

[14] Martino D，Zis P，Buttiglione M. The role of immune mechanisms in Tourette syndrome [J]. Brain Res，2015，18（1617）：126-143.

[15] Hoekstra PJ，Dietrich A，Edwards MJ，et al. Environmental factors in Tourette syndrome [J]. Neurosci Biobehav Rev，2013，37（6）：1040-1049.

[16] Mogwitz S，Buse J，Ehrlich S，et al. Clinical pharmacology of dopamine-modulating agents in Tourette′s syndrome [J]. Int Rev Neurobiol，2013，112：281-349.

[17] 張同园.中医药治疗抽动秽语综合征近况[J].北京中医，2007，26（5）：314-315.

[18] 黄宇虹，刘晋平，马融.辨证分型治疗抽动障碍的临床观察[J].天津中医药，2003，20（2）：76-77.

[19] 刘大为，张骠.滋肾平肝、熄风化痰法治疗小儿多发性抽动症18例报道[J].甘肃中医，2005，18（6）：14-15.

[20] 刘弼臣.小儿抽动-秽语综合征治疗经验[J].中国中医药现代远程教育，2004，2（7）：19-21.