原发性扩张型心肌病病儿137例临床分析

(复旦大学附属儿科医院心内科，上海 201102)

扩张型心肌病(DCM)是儿童心肌病中最常见的一种类型。DCM可由感染、免疫功能异常、遗传因素等相关病因导致[1-2]，亦有约半数DCM无明确病因[3]。这类病人无特异性对因治疗方法，预后较差。近年来随着病原微生物检测方法的发展，成人病毒感染后炎性心肌病诊断率显著提高。然而，儿童心肌病在病因、起病方式、起病年龄、预后等方面与成人存在显著差异，临床医生进行决策和预后评估也不尽相同。目前缺乏对儿童不明原因心肌病的大规模前瞻性研究，也无相关的治疗指南及预后研究。本研究旨在探讨不明原因DCM病儿临床特点及预后情况，以协助临床决策及预后评估。现将结果报告如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

入选标准为2010年3月—2017年12月于复旦大学附属儿科医院住院临床诊断为原发性DCM的病儿，病儿均正规随访超过1个月，包含超声心动图疑似心内膜弹力纤维增生合并心脏增大和心功能不全病儿。排除标准：①有明确病因的心脏扩大和心功能不全，包括各种遗传或代谢性疾病合并心脏扩大或心功能不全、心律失常性心肌病、先天性或后天性冠状动脉病变者等；②合并未治疗的先天性心脏畸形者；③诊断为急性重症或爆发性心肌炎者。

1.2 研究方法

采用回顾性分析方法，收集病儿的一般临床资料、病史、家族史、起病时心功能分级、常规及24 h动态心电图指标、超声心动图指标、治疗用药、随访时间、随访过程中临床状态、预后、实验室检查及主要药物的应用情况等。心功能分级：≤1岁者采用改良Ross评分[4](对应NYHA为Ⅰ～Ⅳ级)，>1岁者按纽约心脏病学会心功能分级。实验室指标包括肌钙蛋白I(cTnI)、B型尿钠肽前体(proBNP)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)，分别收集起病时、病程中最大值及最小值进行分析。超声心动图观察指标为起病、末次随访及病程中最佳和最差左心室射血分数(LVEF%)、左心室短轴缩短率(LVFS%)、左心室舒张末期内径(LVEDd)和左心室收缩末期内径(LVESd)，并且按照病儿的体表面积标化后计算LVEDd-Z值以及LVESd-Z值用于统计分析，采用美国Boston儿童医院心脏Z值数据库(http://zscore.chboston.org/)中的Z值计算器用来计算LVEDD-Z值和LVESD-Z值。药物按用药时间及剂量统计。预后评估以本研究开始时间(随访状态)、末次随访时间(失访状态)、死亡事件时间计算。标准如下。临床治愈：同时满足心功能分级Ⅰ级，LVEF≥55%，LVEDd-Z值≤2.00；好转：同时满足心功能分级较起病好转Ⅰ级及以上，LVEF值及LVEDd-Z值较起病好转；恶化：心功能分级较起病时差或LVEF较前降低或LVEDd-Z值较起病增大；死亡：住院时死亡或电话随访确定死亡者，另外住院期间要求放弃生命支持自动出院者(预计寿命小于24 h)亦按死亡统计。部分病儿行心脏核磁(CMR)检查，如果CMR提示心肌延迟灌注[5]或者CK-MB及cTnI明显升高大于上限值3倍以上或心肌酶异常合并心电图ST-T段动态改变提示病儿可能为炎症性心肌病(iDCM)。由于所有的病儿均未行心内膜心肌活检，无病理依据，无法确定诊断，本中心将此部分病儿临床诊断为疑似iDCM。对疑似iDCM的部分病儿应用糖皮质激素进行治疗，方法为采用足量糖皮质激素(强的松或甲基强的松龙口服，2 mg/kg)治疗,逐渐减量，疗程3个月。

1.3 统计学分析

2 结 果

2.1 一般情况

137例病儿纳入本研究，其中男75例，女62例；起病年龄1 d～215.6个月，平均(40.2±53.0)个月，其中男性起病年龄(48.2±55.5)个月，女性起病年龄(30.5±48.5)个月，男女起病年龄比较差异无显著性(P>0.05)。

随访时间1～96个月，平均(12.2±16.2)个月，其中首次住院期间死亡30例(21.9%)。随访1～3个月者共30例(21.9%)，随访4～6个月者共19例(13.9%)，随访7个月～1年者共21例(15.3%)，随访2年者共16例(11.7%)，随访3年及以上者21例(15.3%)。目前仍在规律随访42例。

达到了临床治愈标准14例(10.2%)，好转37例(27.0%)，恶化44例(32.1%)，死亡39例(28.5%)，另有3例(2.2%)因数据缺失未纳入预后评估。死亡病儿生存时间0.1～93.5个月，平均(17.4±21.1)个月，中位生存期8.2个月。52.6%的死亡病儿发生在起病1年内。

2.2 临床心功能

起病时心功能Ⅱ级者18例，Ⅲ级者69例，Ⅳ级者50例。心功能Ⅱ级起病者多为就诊或体检中意外发现心脏杂音、心脏扩大，无心力衰竭症状；心功能Ⅳ级起病者中大部分在来我院就诊前既有急性左心衰竭合并肺水肿、心源性休克、心源性晕厥或者阿-斯发作等表现。心功能Ⅱ级病儿治愈+好转占41.1%,Ⅲ级者占43.3%，Ⅳ级者占30.0%，起病时心功能Ⅱ、Ⅲ级者预后情况与Ⅳ级者比较差异有显著性(χ2=12.758，P<0.05)。

2.3 超声心动图指标

起病时病儿LVEF平均值为(39.7±10.4)%，LVFS平均值为(19.9±6.9)%，LVEDd-Z平均值为6.3±3.1，LVESd-Z平均值为7.8±3.8。心功能Ⅱ级者LVESd-Z值低于心功能Ⅳ级者(F=4.980,P<0.01)，但Ⅱ、Ⅲ级间比较差异无显著性。心功能Ⅱ级者LVEF及LVFS均高于心功能Ⅲ、Ⅳ级者(F=13.636、14.197，P<0.01)。相关分析显示，起病时心功能分级与LVEF、LVFS呈负相关(r=-0.341、-0.335，P<0.05)。见表1。虽然治愈、好转、恶化、死亡组中LVEF、LVFS、LVESd-Z值比较差异有显著性(F=2.840～3.555，P均<0.05)，但仅在死亡组与恶化组间有差异。见表2。另有心内血栓形成者3例，2例位于左心房，1例位于左心房和左心室，经抗血栓治疗后均消失。

2.4 实验室指标

起病时病儿proBNP的平均值为(14 031.2±15 025.9)ng/L，CK-MB平均值为(69.2±225.7)U/L，cTnI平均值为(0.27±0.93)μg/L。起病时不同心功能组间各实验室指标比较差异无显著性。见表1。起病时死亡组proBNP水平显著高于好转组和恶化组(F=3.105,P<0.05)；起病时死亡组cTnI水平也明显高于其他3组(F=3.065,P<0.01)。见表2。

表1 起病时不同心功能分级组间实验室及超声心动图指标比较

表2 不同预后组间起病时实验室及超声心动图指标比较)

2.5 治疗

137例病儿中，需强心治疗者126例(91.97%)，使用洋地黄者117例(85.40%)，使用各类型利尿剂者132例(96.35%)，使用ACEI/ARB者116例(84.67%)。病程中加用了β受体阻滞剂者54例(40.88%)，使用β受体阻滞剂者治愈、好转、恶化、死亡分别为7、18、18、11例，未加用β受体阻滞剂者80例，治愈、好转、恶化、死亡分别为7、19、24、30例，加用β受体阻滞剂与未加用者预后比较差异无显著性(P>0.05)。另有16例需抗心律失常治疗(11.68%)。

56例临床疑似iDCM者，10例病儿完成3个月的正规糖皮质激素治疗，其中8例治疗后CK-MB、cTnI或心电图表现较治疗前明显好转，10例病儿中7例病情明显好转，3例病情恶化(其中1例死亡)；未经激素治疗的46例病儿中16例好转，30例恶化或死亡，经激素治疗者预后明显改善(χ2=4.209，P<0.05)。

2.6 生存分析

Kaplan-Meier法生存分析显示，病儿0.5、1.0、2.0、3.0年生存率分别为74.5%、65.6%、65.4%以及59.0%。生存曲线见图1。自第一次入院后病儿平均生存期为(33.00±2.02)个月。

3 讨 论

本研究入组137例中病儿起病年龄小于1岁者占51.1%，远高于其他各年龄层，年长儿起病人数远低于婴儿。起病时心功能Ⅲ级以上者占86.7%；起病时心功能Ⅱ级者预后优于Ⅲ、Ⅳ级者，Ⅲ级者预后也优于心功能Ⅳ级者，此与国内外研究结果基本一致[1-3]，表明起病时心功能对DCM预后有一定的预测价值。

图1 病儿生存曲线

研究认为起病时LVEF值较高的病儿预后优于LVEF较低者[6-7]，且LVEF<30%可能提示预后不良[7]。本研究LVEF值在各预后组中虽有统计学差异，但仅在死亡组与恶化组间有差异；部分病儿起病LVEF<30%者经治疗后心功能分级及心超指标在短期内明显好转，远期预后良好；亦有少数病儿起病时心功能良好，但经治疗心功能仍不可逆恶化甚至死亡。以上提示LVEF作为单独的预后预测指标其预测性可能较差。本研究及国外多项研究显示，起病时各预后组间LVEDd、LVESd等差异无显著性[8-11]，提示心脏扩大程度可能不是有效的预后评估指标。有学者提出以收缩末期左心室后壁厚度(LVPW)和左心房舒张末期容积(LAD)等作为预后预测指标[10-11]，但均未在大规模临床研究中获得支持。本文的研究结果显示，各级心功能分组中LVEDd-Z值比较差异无显著性；心功能Ⅱ级者LVESd-Z值低于心功能Ⅳ级者，但Ⅱ级与Ⅲ级之间差异无显著性。以上结果提示，超声心动图各项指标并不能完全代表病情严重程度及预测预后，尤其是LVEDd-Z值不管对于起病时心功能严重程度还是预后预测均无价值。

传统的心肌酶学、cTn、心房尿钠肽等检查作为常规检查广泛地应用于临床[12]。proBNP被广泛应用于诊断充血性心力衰竭[13]，与短期内临床心功能及超声心动图指标变化具有较好的一致性。本研究结果显示，起病时proBNP越高，病儿死亡风险越高，提示其对DCM病儿临床预后评估有一定帮助。

近年来虽然包括干细胞治疗在内的一些新疗法开始应用于DCM临床治疗[14-15]，但强心、利尿、扩血管等的传统治疗方法仍然为主要治疗方法。以往研究结果表明，ACEI、螺内酯、β受体阻滞剂能改善DCM病人预后[16-18]。本研究结果显示，β受体阻滞剂的应用在各预后组中差异无显著性。目前国内外均有儿童β受体阻滞剂治疗儿童心力衰竭的前瞻性临床研究，但研究结果各不相同，对于其疗效及临床应用尚无共识[16,18-19]。β受体阻滞剂在儿童心力衰竭中的应用仍有争议。美国一项多中心临床研究显示，DCM合并充血性心力衰竭儿童采用β阻滞剂治疗未能明显改善心功能分级、心超指标以及生存率[20]。一项针对β受体阻滞剂治疗儿童心功能衰竭的Meta分析也未得出支持β受体阻滞剂能改善DCM病儿远期预后的结论[21]。但临床上多数专家仍然对其应用持肯定态度，我们需要更高同质化和更加精确的诊断方法来指导儿童β受体阻滞剂的应用[20-21]。

免疫抑制疗法已广泛应用于成人iDCM的治疗[22-23]，近年来在儿科病儿中也开始受到关注。研究表明，在成年DCM病人中，无论是否有病原学依据，糖皮质激素均能显著改善DCM预后[22]，因此主张只要诊断为DCM者应该常规应用糖皮质激素治疗[23]。鉴于儿童DCM与成人存在差异，且心内膜心肌活检在儿童中受到限制，对儿童iDCM诊断往往只能采用间接临床证据。近年来，心脏MRI在心肌炎症诊断中的应用越来越多[5]。我中心采用综合CMR、cTnI、CK-MB及心电图等指标判定心肌细胞炎症反应情况,具有一定的临床意义。本研究对疑似iDCM病儿使用糖皮质激素治疗，70%病儿获得临床好转，相比未使用糖皮质激素治疗的iDCM病儿，应用糖皮质激素治疗的病儿预后明显改善。但本研究样本量较少，需要更大样本量的多中心的、随机对照临床研究来验证激素治疗的安全性及疗效。

本组中统计的生存率与国外多中心研究数据类似，但本研究死亡组中39例死亡病儿30例为首次住院期间死亡，且Kaplan-Meier生存分析显示病儿生存时间较短，鉴于我院为区域性国家儿童医学中心，住院大部分病儿为其他地区病重甚至病危病儿转运而来，病儿病情往往较重，死亡率估计值可能偏高。因此，我们需要更准确的多中心的流行病学资料来预测儿童DCM的起病状况及病死率，以提高对儿童DCM的诊治水平。

总之，儿童原发性DCM起病年龄小、进展快、预后不佳，但仍有1/3病儿可达到临床治愈或好转；在传统强心、利尿、扩血管治疗基础上，加用糖皮质激素治疗可改善iDCM病儿预后；但β受体阻滞剂治疗的有效性仍需进一步评估。