磷酸奥司他韦颗粒治疗手足口病的研究进展

杨国龙

【摘要】 手足口病是由柯萨奇病毒组A组和（CA16）肠道病毒 71 型 （EV71）等肠道病毒属感染引起的一种急性传染病，EV71感染是手足口病重症或危重症病例的主要病原体。磷酸奥司他韦是一种选择性神经氨酸酶控制剂，在体内转化为活性代谢产物，通过竞争性地与流感病毒神经氨酸酶的活性位点结合，抑制流感病毒的神经氨酸酶活性，减少病毒在机体内的复制，阻断病毒的播散。临床上磷酸奥司他韦联合其他药物治疗手足口病患儿，临床疗效显著，安全性较高。逐渐应用于对小儿手足口病的治疗。目前奥司他韦治疗EV71相关手足口病患儿未见报道，本文对磷酸奥司他韦对手足口病患儿的临床应用进行综述，为手足口病患儿临床治疗提供临床证据，也以期为EV71型治疗提供治疗依据。

【关键词】 磷酸奥司他韦； 手足口病； 肠道病毒71型； 研究进展

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2018.18.086 文献标识码 A 文章编号 1674-6805（2018）18-0-03

手足口病是幼儿最常见的病毒源性传染病，在世界范围内流行，其常见病原体主要是多种肠道病毒，如肠道病毒 71 型 （EV71） 和柯萨奇病毒组 A 组16 型（CA16），其中，EV71是最主要的病原体，5 岁以下婴幼儿为EV71感染高发人群，患儿病情变化快，进展迅速，可造成单一或多器官损害，易发展成重症或危重症病例[1]。磷酸奥司他韦是一种新型抗病毒药物，1999年首先在瑞士上市，2001年 10 月在我国上市[2]，临床实践中，常用于流感的治疗，是公认的抗禽流感、甲型 H1N1 病毒最有效的药物之一，在抗病毒、控制症状及药物安全性等方面具有较高的临床疗效[3-4]。目前，磷酸奥司他韦单独或联合其他药物，逐渐应用于对小儿手足口病疾病的治疗。本文就手足口病发病机制、EV71感染特点及奥司他韦联合其他药物治疗手足口病临床应用进行综述，为手足口病患儿临床治疗提供临床证据，也以期为EV71治疗提供治疗依据。

1 手足口病的临床症状、发病机制及治疗

手足口病临床主要表现为口腔黏膜、手或足疱疹，伴有发热等非典型症状，潜伏期约为5 d，多见于多发于1～5岁婴幼儿，3 岁以下的小儿发病率最高。传播途径主要以飞沫及呼吸道为主。大多数患儿症状轻微，1周左右可自愈。极少数患儿为重症病例，患儿常无典型皮疹，累及到心、肺及脑等重要器官，可能以严重的神经系统、呼吸系统、循环系统症状为首发表现，而导致心肌炎、肺水肿及无菌性脑膜炎等多系统损害的发生，具有较高的致残率和病死率，严重威胁患儿的生命。EV71是重症手足口病以主要病原体，EV71有嗜神经性，EV71 感染的重症或危重症患者中，通过病毒的直接损伤、炎症损伤、缺血缺氧性损伤、免疫损伤、微循环和循环功能障碍等机制致病，既可造成脑、肺和心脏等单一器官损伤，也可累及多个器官导致多器官功能障碍综合征（MODS），且病情进展迅速，病死率极高[5]。有研究显示，EV7在并发脑炎、肺出血、肺水肿患者中检出率更高，EV71为耐热、耐酸的微小RNA病毒，宿主感染EV71后在局部黏膜或淋巴组织中繁殖，引发组织炎症病变及血管变态反应，如果心、肺及中枢神经系统受到病毒累及，特别是EV71病毒侵袭，可发展成重症手足口病，临床进展迅速，病死率及致残率高，严重威胁患儿生命[6]。实验室检查、临床症状及体征、流行病学调查时手足口病的临床诊断主要依据，临床治疗上无特效治疗方法，以对症治疗及全身支持为主，应用抗病毒药物进行治疗，临床也应用一些清热解毒的中药。抗病毒药物尚有待进一步研究。对于重症手足口病患儿应。临床应密切监测，观察患儿病情变化，特别需要注意心、脑、肺等器官的病变。

2 磷酸奥司他韦治疗手足口病研究现状

神经氨酸酶又称唾液酸酶，是病毒表面的一种糖蛋白酶，是流感病毒复制的必需蛋白，能够水解唾液酸，进而有助于成熟流感病毒脱离宿主细胞，释放后感染新的细胞，因此，神经氨酸酶的活性对于病毒颗粒从被感染细胞中释放，并在机体中的进一步播散具有重要作用。

磷酸奥司他韦，商品名达菲，是一种选择性神经氨酸酶抑制剂，是目前阻止病毒颗粒释放的一种最有效的抗流感病毒的药物。主要作用机制[7-8]：磷酸奥司他韦口服后，在机体肝脏和肠壁的酯酶作用下，几乎完全转化为奥司他韦羧酸盐，是一种活性代谢产物，能竞争性地与流感病毒神经氨酸酶的活性位点结合，对流感病毒的神经氨酸酶活性进行有效阻断，阻止病毒在机体细胞内的进一步复制及释放，避免邻近细胞被病毒入侵而进一步感染，有效阻断了病毒的播散，且耐药较低。临床上广泛应用磷酸奥司他韦治疗甲型流感、禽流感，能够有效控制患者病情，并能够减少其并发症，也能够减少激素的使用量。郑颖文等[9]应用奥司他韦联合利巴韦林注射液治疗甲型 H1N1 流感，结果显示，对照组和观察组患者治疗总有效率显著高于对照组，观察组患者症状缓解时间、发热持续时间及病毒核酸阳性持续时间均显著短于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。杨立新[10]应用磷酸奥司他韦颗粒联合小儿氨酚黄那敏颗粒治疗小儿季节性流感，结果显示，观察组（应用磷酸奥司他韦颗粒治疗）患儿临床总有效率较对照组明显提高，患儿退热时间、咳嗽消失时间、咽痛消失时间、疲倦缓解时间均明显缩短，患儿治疗后肺炎发生率明显降低（P<0.05）。董孝云等[11]应用磷酸奥司他韦联合炎琥宁治疗儿童流感病毒感染患儿，结果显示，联合组患儿发热消退、乏力缓解、肺部影像学积分及病毒核酸转阴时间分别均低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）；聯合组 CD4+T细胞、CD8+T细胞、CD3+T 细胞、NK细胞比例均明显高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），认为磷酸奥司他韦联合炎琥宁可以更好地提高患儿免疫功能，改善临床症状及预后转归。

近年来，奥司他韦羧酸盐也逐渐应用于小儿手足口病的辅助治疗，具有临床疗效快，不良反应少等优点，越来越受到临床关注。奥司他韦颗粒口服进入血液，能够通过机体的血脑屏障，对于由EV71等病毒引起的手足口病合并脑干脑炎也有较好的的治疗作用[12]。

磷酸奥司他韦作为新型的抗病毒药物，对于小儿手足口病，在应用利巴韦林等常规抗病毒药物基础上，同时给予奥司他韦颗粒，作为辅助治疗方法，临床治疗效果显著。周招鹏等[13]选择64例小儿手足口病患者，研究在应用单磷酸阿糖腺苷治疗基础上，给予磷酸奥司他韦颗粒联合治疗，观察其临床效果，将患儿随机分为对照组（32例）和治疗组（32例），对照组患者给予单磷酸阿糖腺苷，静脉注射或肌肉注射治疗，1次/d；

治疗组同时给予磷酸奥司他韦颗粒，口服，根据体质量调整剂量，两组均连续治疗 10d。研究结果显示，治疗组的总有效率为96.9%，高于对照组87.5%，经过治疗，治疗组患者的发热消退时间、皮疹疱疹消退时间及痊愈时间分别为（2.18±1.13）d、（3.21±1.19）d、（4.59±1.21）d，均短于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。研究结果说明，对于小儿手足口病，应用单磷酸阿糖腺苷联合磷酸奥司他韦颗粒进行治疗，能有效缓解患儿临床症状、体征，且好转时间显著缩短，具有较好的临床疗效，安全性也较好。单磷酸阿糖腺苷是一种抗脱氧核糖核酸（DNA）病毒药物，通过与病毒的脱氧核糖核酸聚合酶结合，使其活性降低，进而起到抑制病毒 DNA合成作用。奥司他韦作为神经氨酸酶抑制剂，通过阻止病毒在机体的复制和传播，二者联合应用进一步增加了疗效。徐卫[14]对124例小儿手足口病患儿，应用磷酸奥司他韦颗粒进行辅助治疗，随机分为对照组和观察组，每组62例。对照组给予利巴韦林10～15 mg/（kg·d），缓慢静脉滴注，1次/d，5 d为1个疗程，观察组在对照组基础上辅助磷酸奥司他韦颗粒进行治疗，研究结果显示，对照组治疗总有效率为82.3%，观察组为96.8%，两组比较，差异有统计学意义（P<0.05）。认为磷酸奥司他韦颗粒，通过发挥抗病毒唾液酸酶作用，作为辅助治疗小儿手足口病的方法，具有显著的临床效果。唐群兰等[15]选择240例手足口病患儿，应用磷酸奥司他韦颗粒联合西咪替丁进行治疗，随机分为治疗组（120例）和对照组（120例），治疗组给予磷酸奥司他韦颗粒口服、西咪替丁静脉滴注；对照组给予利巴韦林注射液静脉滴注，结果显示，治疗组总有效率为98.33%，高于对照组的90.83%，差异有统计学意义（P<0.05），且治疗过程中未见不良反应发生。西咪替丁是H2受体拮抗剂，可竞争性抑制组胺，具有免疫调节和抗病毒作用，在手足口病的治疗过程中，能够通过抗病毒、清热、止痒，减轻肠道病毒所致皮肤损害，促进溃疡愈合的作用，减轻病毒血症及并发症的发生，证实磷酸奥司他韦颗粒联合西咪替丁治疗小儿手足口病疗效明显。蔡志军等[16]将120例手足口病患儿随机分为治疗组和对照组，各60例，对照组给予利巴韦林治疗，观察组在对照组基础上给予磷酸奥司他韦颗粒治疗，结果显示，治疗组总有效率为98.333%，高于对照组86.677%。治疗组发热持续时间和皮疹消退时间分别为（31.7±16.0）h和（81.9±25.7）h，均明显短于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），说明磷酸奥司他韦颗粒作为小儿手足口病的辅助治疗方法，临床疗效较好。奥司他韦口服给药在胃肠道被迅速吸收，进入体内循环，主要由位于肝脏和肠壁的酯酶将其几乎完全转化为活性代谢产物，其活性代謝产物在肺、支气管、肺泡灌洗液、鼻黏膜、口腔、中耳和气管中均可达到较高的抗病毒浓度；同时磷酸奥司他韦不影响人体感染后的正常体液免疫反应[17-18]。磷酸奥司他韦代谢产物代谢产物通过肾脏排泄，具有较高的安全性[19]。张永进[20]选取58例手足口病患儿，对照组采用单磷酸阿糖腺苷治疗，观察组同时给予磷酸奥司他韦颗粒，治疗 10d 后，结果证实磷酸奥司他韦颗粒联合单磷酸阿糖腺苷治疗手足口病患儿，可降低皮疹疱疹消退时间，患儿焦虑及抑郁情绪显著得到改善。

3 磷酸奥司他韦的药物不良反应

磷酸奥司他韦耐受性较好，药物不良反应较少、反应较轻，临床不良反应报道，多为胃肠道反应、头晕、头痛及轻度过敏反应等，且为一过性反应，临床治疗时无须减量或停药[21-23]。杜方兵等[24]报道一例口服磷酸奥司他韦引起严重精神症状。陈敏等[25]应用个性化综合护理辅助磷酸奥司他韦治疗小儿手足口病，能显著提升治疗效果和护理满意度，降低并发症发生率及痊愈用时。

综上所述，奥司他韦作为一种新型的抗病毒药物，联合抗病毒药物治疗手足口病有显著疗效，可减少并发症的发生和抗生素的使用，减少重症病例发生。由此我们考虑奥司他韦对治疗EV71有良好效果，且其用药简单安全，适用于门诊及中小医院，有非常广阔的应用前景。但目前奥司他韦治疗肠道病毒71型的相关研究较少，需要更多的基础和临床研究来了解其实际效应，并应设计严格的对照试验来观察其疗效及不良反应等，以期为根治EV71型提供更好更有效的治疗方案。

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（收稿日期：2018-04-25）