一次性使用精密过滤避光输液器中颜料黄83的迁移溶出研究

颜林 方旻 黄梓为 李海涛 谢新艺

（广东省医疗器械质量监督检验所 广州 510663）

在临床治疗过程中，某些药物需要在避光的条件下进行输注，一次性使用避光输液器即是针对输注过程中需避光的药物而设计制造的专用输液器[1]。

一次性使用避光输液器的结构形式目前主要有两种，第一种为可避光的管材多层结构，如内层为常规输液器材料，外层为含色母粒的材料，采用共挤工艺形成双层避光输液器。第二种为以含避光色母粒的高分子材料为原料挤塑成型加工成可避光的均质管材，用此种管材再加工成一次性使用避光输液器。

颜料黄83，又称永固黄，C36H32Cl4N6O8，化学名为 2,2'-(3,3'-二氯-1,1'-联苯-4,4'-双偶氮)双[N-(4-氯-2,5-二甲氧基苯基)-3-氧代-丁酰胺]，CAS号5567-15-7是一种中高档且带红光的黄色颜料，耐热性、耐光性、耐水性和耐碱性较好[2,3]。

避光输液器中添加的着色剂不论是双层材质还是均质材质都会可能在临床输注时迁移到药物制剂中，从而引发安全问题。本试验采用的输液器为双层结构，其中外层为PVC材质，添加了着色剂颜料黄83。提取溶剂选用了3种极端溶剂，分别为0.1mol/L盐酸溶液、0.1mol/L氢氧化钠溶液及65%乙醇溶液。提取条件模拟临床输注情况，由于物质在高温状态下的迁移速度要高于常温或低温状态，本实验考察了在常温（25℃±1℃）及40℃±1℃温度条件下的迁移溶出情况[4]。

1. 试验部分

1.1 仪器与试剂

LC-20A高效液相色谱仪（日本岛津公司）。

颜料黄 83，2,2'-(3,3'-二氯-1,1''-联苯-4,4'-双偶氮)双[N-(4-氯-2,5-二甲氧苯基)-3-氧代-丁酰胺]，江莱生物，CAS：6697-15-7，批号：JL160311004。

1.2 试验方法

1.2.1 样品制备方法

分别将500ml 0.1mol/L盐酸溶液、0.1mol/L氢氧化钠溶液和65%乙醇溶液灌入空的玻璃输液瓶中，再在输液瓶上接上输液器，上端连接的注射液针头插入输液瓶内，下端流入烧杯，分别在25℃±1℃、40℃±1℃下控制滴速在30-40滴/分钟下输注8h，收集所有流出的液体，作为0.1mol/L盐酸迁移液、0.1mol/L氢氧化钠迁移液和65%乙醇迁移液。取1ml迁移液至于100ml容量瓶中，使用流动相定容，制得供试液[5]。。

1.2.2 对照溶液制备

对照储备液：取颜料黄83标准品10.0mg，溶于100ml二甲亚砜中，作为对照储备液。

专属性对照液：取对照储备液用流动相定量稀释至浓度为100ng/ml，作为专属性对照液。

1.2.3 液相色谱条件

色谱柱：Inertsil®ODS-SP，5µm，4.6mm×250mm。

流动相：乙腈：0.1%磷酸=70:30。

流速：1.0ml/min。

进样量：80µl。

波长：433nm。

2. 检测方法的建立

2.1 专属性试验

在该色谱条件下取0.1mol/L盐酸溶液、0.1mol/L氢氧化钠溶液和和 65%乙醇溶液空白样品、专属性对照液、0.1mol/L盐酸溶液、0.1mol/L氢氧化钠溶液和65%乙醇溶液加标样品进高效液相色谱仪20μl。颜料黄83的保留时间11.0min。0.1mol/L盐酸溶液、0.1mol/L氢氧化钠溶液和65%乙醇溶液空白样品图谱中均上未发现标准品对照液图谱中待测物质的峰。0.1mol/L盐酸溶液、0.1mol/L氢氧化钠溶液和65%乙醇溶液加标样品中待测物质的峰与其他均峰无干扰。

图1 颜料黄83的对照品色谱图

2.2 线性试验

将颜料黄83溶解稀释至40.6、61.0、81.3、101.6、121.9ng/ml浓度，分别进样 80µl，进行HPLC测定，每个浓度测 3次。线性方程为 Y=6.457×10-3X-8.207×10-1（R2=0.9987），表明颜料黄 83在40.6～121.9ng/ml范围内线性良好。

2.3 精密度试验

重复性：平行制备6份0.1mol/L盐酸加标样品、0.1mol/L氢氧化钠加标样品加和65%乙醇加标样品，供试液经 0.45µm滤膜过滤后依次注入液相色谱仪，相应的RSD分别为3.47%、4.71%、2.47%。

中间精密度：在不同天由不同分析人员平行制备6份0.1mol/L盐酸加标样品、0.1mol/L氢氧化钠加标样品和 65%乙醇加标样品，供试液经0.45µm滤膜过滤后依次注入液相色谱仪，相应的RSD分别为4.17%、5.63%、2.13%。结果表明该方法精密度良好。

2.4 检测限试验

分别称取抗氧剂 168和 1010适量，逐步稀释。信噪比为3:1，方法检测限为 100ng/ml。

2.5 定量限试验

分别称取抗氧剂 168和 1010适量，逐步稀释。信噪比为10:1，方法检测限为 406ng/ml。

2.6 回收率试验

照0.1mol/L盐酸溶液、0.1mol/L氢氧化钠溶液和65%乙醇溶液加标样品制备，每个浓度平行制备三份，计算回收率。目标物在0.1mol/L盐酸溶液、0.1mol/L氢氧化钠溶液和65%乙醇溶液中的平均回收率分别为102.39%、99.33%、97.88%。说明该方法的回收率良好。。

3. 结果与讨论

取连续生产的3批避光输液器按照1.2.1项下的制备方法进行试验，制得供试液，用高效液相色谱进行检测，结果显示，在两个温度下（25℃±1℃、40℃±1℃），三种迁移液中均未检出颜料黄83，迁移液中颜料黄83浓度小于100ng/ml。

图2 颜料黄83在65%乙醇溶液中的含量检测图谱（迁移实验条件：40ºC）

图3 颜料黄83在碱性模拟液中的含量检测图谱（迁移实验条件：40ºC）

图4 颜料黄83在酸性模拟液中的含量检测图谱（迁移实验条件：40ºC）

本次实验设计的三张模拟溶剂分别代表了酸性、碱性和脂溶性药物，结果显示输液器中的颜料黄 83在这三种模拟液中均未检出，说明颜料黄在本次输液器中不易发生迁移溶出，温度对其溶出影响不大，说明对于双层结构避光输液器，外层的着色剂与药物无直接接触，在几类不同性质的模拟液中均难以迁移出来。

值得注意的是，本次选用的模拟溶剂虽然性质较为极端，但无法代表所有临床药物，同时并没有与真实药物制剂建立直接的关系，在面对特殊药物制剂时，特别是含较多增溶剂的药物制剂，还是应该针对实际药物制剂对着色剂的溶出进行验证。