肝癌切除术时机的选择对原发性肝癌自发性破裂出血患者术后复发、腹腔转移及预后的影响

殷涛，刘明明，金若天

赤峰学院附属医院普外科，内蒙古 赤峰0240000

原发性肝癌自发性破裂出血是导致原发性肝癌患者死亡的严重并发症之一，在肝癌患者中，有9%～10%的患者死于原发性肝癌自发性破裂出血[1]，同时常伴有腹腔转移，严重影响患者的预后。以往研究认为，原发性肝癌自发性破裂出血患者往往有休克表现，而且合并肝硬化，肝脏储备功能欠佳，故难以耐受手术，若行急诊肝切除术，手术的创伤大、时间长，容易造成严重的肝功能不全，进而导致肝功能衰竭甚至危及生命，因此不推荐行急诊肝切除术进行治疗[2]。许多学者认为，肝癌破裂出血的患者入院后，可经保守治疗或经导管栓塞术（transcatheter arterial embolization，TAE）、纱布填塞止血术、肝动脉结扎术进行止血，待患者病情稳定、一般情况好转后限期行二期肝切除术，由此可以降低手术风险，减少术后并发症发生[3]。然而，也有学者认为，急诊肝切除术不仅止血效果显著，而且可以同时切除肿瘤病灶并有效清除因肝癌破裂而播散至腹腔内的肿瘤细胞，故提倡诊断明确、排除手术禁忌后行急诊肝切除术[4-6]。虽然目前对肝癌破裂出血行急诊肝切除术和二期肝切除术的研究较多，但对于原发性肝癌自发性破裂出血患者在什么时间进行何种手术更好尚存在争议。本研究通过分析68例原发性肝癌自发性破裂出血患者不同手术方式的选择，观察比较两种手术方式治疗后患者围手术期情况、生存情况、术后复发及腹腔转移等情况，旨在为临床上原发性肝癌自发性破裂出血患者手术时机的选择提供参考，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2012年1月至2014年4月于赤峰学院附属医院行手术治疗的原发性肝癌自发性破裂出血患者的病历资料。根据肝癌切除手术时机的选择将患者分为急诊手术组和二期手术组。急诊手术组为入院后24 h内行急诊手术治疗的患者，二期手术组为入院1周后行手术治疗的患者。纳入标准：①术前经腹部彩超、腹部CT、腹腔穿刺等诊断或者术中发现为肝癌破裂出血；②术后病理学检查结果均证实为肝细胞性肝癌；③病历资料完整，且包含3年随访资料。排除标准：①随访过程中因非肿瘤因素引起死亡；②合并其他部位原发性肿瘤。根据纳入和排除标准，本研究共纳入原发性肝癌自发性破裂出血患者68例。其中急诊手术组共28例，男22例，女6例；年龄28～77岁，平均（49.2±11.4）岁；二期手术组共40例，男36例，女4例；年龄20～74岁，平均（47.3±13.5）岁。两组患者的性别、年龄比较，差异均无统计学意义（P﹥0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法

急诊手术组患者于入院24 h内行急诊肝切除治疗，根据术中肿瘤部位和具体情况决定采取哪种手术方式[肝癌切除术或肝叶（段）切除术]，其中行肝癌肿块切除的患者有6例，行左半肝切除的患者有12例，行右半肝叶（段）切除的患者有10例。

二期手术组患者入院后先给予输血、补液等一定的保守措施治疗至少1周，待患者病情稳定，再进行二期手术治疗。二期手术的时间间隔小于2周者16例；2～3周者14例，3周以上患者10例。根据术中肿瘤部位和具体情况决定采取手术方式[肝癌切除术或肝叶（段）切除术]，其中肝癌肿块切除的患者有12例，行左半肝切除的患者有22例，行右半肝叶（段）切除的有6例。

两组患者术中探查均未发现任何复发播散性病灶且手术切缘相距肿瘤均至少1 cm。

1.3 观察指标及随访方法

记录患者的性别、年龄、肿瘤直径、分化程度、是否有肝癌复发转移、血清甲胎蛋白（α-fetoprotein，AFP）水平等资料。对所有患者进行为期3年的随访，首次随访为出院3个月后，之后每隔3个月患者在随访时间来院复诊1次。随访项目主要包括患者的生存情况及腹部彩超、腹部CT、头颅磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、AFP、肝功能等检查结果。随访的终点事件为患者因肝癌破裂出血或并发症死亡。原始资料参照患者病历资料，并将末次随访记录作为随访结果。删失定义为患者失访、拒绝访问、中途退出、死于其他与本研究无关的原因。

1.4 统计学分析

采用SPSS 19.0统计软件进行相关数据分析。计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验。计数资料以率（%）表示，组间比较采用χ2检验。采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，组间比较采用Log-rank检验；采用COX单因素检验分析可能影响两组患者术后复发或腹腔转移的因素。对单因素分析有差异的因素进一步利用COX比例风险回归模型进行多因素分析，探索分析影响原发性肝癌自发性破裂出血患者术后复发或腹腔转移的独立危险因素。以P﹤0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 围手术期指标的比较

急诊手术组的术中出血量、术中输血量均明显高于二期手术组，差异均有统计学意义（P﹤0.01）；急诊手术组的总住院时间明显短于二期手术组，差异有统计学意义（P﹤0.01）。两组患者的手术时间比较，差异无统计学意义（P﹥0.05）。（表1）

表1 两组患者围手术期指标的比较（±s）

表1 两组患者围手术期指标的比较（±s）

组别 手术时间（min）术中出血量（ml）术中输血量（ml）总住院时间（d）

2.2 术后生存情况的比较

截至随访结束，急诊手术组失访1例，生存8例，其余19例患者均因各种术后并发症而死亡；二期手术组失访1人，生存12例，其余27例均因各种术后并发症而死亡。Kaplan-Meier生存曲线显示：急诊手术组患者的中位生存时间为26个月（95%CI：19.39～24.66），6个月、1年、2年、3年生存率分别为85.7%、78.5%、71.4%、28.5%；二期手术组患者的中位生存时间为11个月（95%CI：7.17～12.83），6个月、1年、2年、3年生存率分别为70.0%、40.0%、35.0%、30.0%。两组患者的总生存率比较，差异无统计学意义（χ2=0.66，P﹥0.05）。但急诊手术组患者的1年生存率明显高于二期手术组，差异有统计学意义（χ2=9.94，P﹤0.01）。（图1）

图1 急诊手术组与二期手术组患者的 3年总生存曲线

2.3 术后复发及转移情况的比较

急诊手术组患者的术后复发率、腹腔转移率分别为35.7%（10/28）、50.0%（14/28），二期手术组患者的术后复发率、腹腔转移率分别为50.0%（20/40）、35.0%（14/40），两组患者的术后复发率和腹腔转移率比较，差异均无统计学意义（P﹥0.05）。两组患者的复发转移均主要以肝内复发及腹腔转移为主。

2.4 影响原发性肝癌自发性破裂出血患者术后复发及腹腔转移的单因素分析

COX单因素分析结果显示：手术时机、手术方式、有无肝硬化、肿瘤分化程度、有无门静脉高压与原发性肝癌自发性破裂出血患者术后复发或腹腔转移无关（P﹥0.05）；AFP水平、肿瘤直径与原发性肝癌自发性破裂出血患者术后复发或腹腔转移有关（P﹤0.05）。（表2）

2.5 影响原发性肝癌自发性破裂出血患者术后复发及腹腔转移的多因素分析

对单因素分析中有意义的因素进行进一步的COX多因素分析，结果显示：AFP水平、肿瘤直径是影响原发性肝癌自发性破裂出血患者术后复发或腹腔转移的独立危险因素；其中对患者术后复发及腹腔转移的影响从小到大依次为AFP水平（RR=2.05）、肿瘤直径（RR=2.46）。（表3）

3 讨论

原发性肝癌是一种常见的恶性肿瘤，其发病率和病死率均呈逐年升高趋势。近年来，关于原发性肝癌的临床研究不断取得长足进展，但仍面临严峻挑战[7]。其中自发性破裂出血是原发性肝癌危及生命的并发症之一，具有起病急、进展快、再出血风险大、病死率高及预后不良等特点[8-9]。目前，临床上针对原发性肝癌自发性破裂出血主要采取急诊手术治疗或二期手术治疗，而关于这两种手术方式，很多学者进行了的大量研究，但是研究结果仍未统一。本研究通过对急诊手术组和二期手术组原发性肝癌自发性破裂出血患者的临床资料及随访资料进行分析，比较了两组患者的围手术期情况、术后生存情况以及术后复发率与腹腔转移率等，综合比较了两种手术方式的特点，以期为临床手术方式的选择提供借鉴。

既往研究认为，原发性肝癌自发性破裂如有活动性出血，可行肝动脉栓塞术紧急止血[10-11]，并行急诊手术治疗。而对于手术不耐受或者有禁忌证的患者则可以在紧急止血后，稳定一段时间再行二期手术治疗。本研究对行急诊手术治疗和二期手术治疗患者的围手术期情况进行比较，结果发现急诊手术组患者的术中出血量与术中输血量均明显高于二期手术组（P﹤0.01），但急诊手术组患者的住院时间明显短于二期手术组（P﹤0.01）。该结果可能提示尽管急诊手术治疗相较于二期手术治疗对原发性肝癌自发性破裂出血患者的耐受要求更高，同时也存在更高的出血风险，但是该治疗方式对患者后期的康复可能比二期手术治疗具有更大的促进作用。因此，临床上进行两种手术方式的选择时，应当重视对患者的耐受情况进行严格的评估。

表2 影响原发性肝癌自发性破裂出血患者术后复发或腹腔转移的COX单因素分析

表3 影响原发性肝癌自发性破裂出血患者术后复发或腹腔转移的多因素分析

关于急诊手术治疗与二期手术治疗后原发性肝癌自发性破裂出血患者的术后生存情况，已有众多学者研究过。本研究结果显示，急诊手术组患者的6个月、1年、2年、3年生存率分别为85.7%、78.5%、71.4%、28.5%；二期手术组患者的6个月、1年、2年、3年生存率分别为70.0%、40.0%、35.0%、30.0%，表明二期手术组患者在术后1年内更易因各种并发症而死亡，在短期预后上急诊手术组优于二期手术组，与相关研究结果大致相同[12]。

肝癌破裂后3个月至8年均可发生腹腔种植转移，而且复发多为单发肿瘤，但是肝癌破裂出血的腹腔转移与肿瘤晚期的远处转移不同，发生腹腔转移的患者通过手术切除，仍可获得长期生存[13]。目前，关于二期手术是否增加肝癌复发或者转移的风险并无定论，急诊手术可以在第一时间比较全面地切除肝癌破裂的组织，有效降低肿瘤的腹腔转移率，而二期手术组由于手术时间的延长，理论上给了肿瘤腹腔转移更多的时间，因此有学者认为急诊手术通过第一时间清除干净肿瘤组织病灶可以有效降低肝癌的术后复发率和腹腔转移率，然而本研究结果显示，两组患者的术后复发率和腹腔转移率比较，差异均无统计学意义（P﹥0.05）。而造成这样的结果可能还是受限于样本量的大小，故仍需要扩大样本量做更深入的研究，以便得到更加可信的结果。

为进一步获得更多的有助于评估患者预后的因素，本研究分析了原发性肝癌自发性破裂出血患者术后复发或腹腔转移的危险因素，结果显示，手术时机、手术方式、有无肝硬化、肿瘤分化程度、有无门静脉高压与原发性肝癌自发性破裂出血患者术后复发或腹腔转移无关（P﹥0.05）。翁爱国和邢红卫[14]研究考虑，AFP﹥1000 μg/L的肝癌患者易复发；Kumada等[15]研究发现，肿瘤直径﹥10 cm的肝癌患者术后容易复发。划分AFP水平和肿瘤直径进行分析发现，两者对原发性肝癌自发性破裂出血患者术后复发或腹腔转移有影响。肿瘤直径对原发性肝癌自发性破裂出血患者复发或腹腔转移的影响主要考虑，肿瘤主要长在肝包膜下方，血供丰富，肿瘤体积越大越容易受到挤压而发生破裂或腹腔转移。而AFP指标作为在正常肝细胞几乎不表达的产物，一直是肝癌最特异性的标志物，本研究也进一步证明了AFP对原发性肝癌自发性破裂出血患者术后复发或腹腔转移有很大的影响。

本研究的病历资料均来自赤峰学院附属医院在一定时期内收治的手术患者，样本数量偏低，没有收集调查其他医疗机构收治的病历资料，导致有比较大的地域限制，很可能对研究结果产生一定程度的影响，故仍需要尽可能地扩大样本量，最好在全国范围进行两种手术方式治疗后患者的临床资料搜集以及随访研究，以期得出的研究结果更加有说服力，更能作为临床上原发性肝癌自发性破裂出血手术选择的借鉴。

综上所述，急诊手术治疗原发性肝癌自发性破裂出血在短期预后上优于二期手术治疗，而且肿瘤直径、AFP水平是影响原发性肝癌自发性破裂出血患者术后复发或腹腔转移的独立危险因素。