依那普利联合瑞舒伐他汀对慢性心衰患者血管内皮功能、氧自由基代谢以及血清炎性因子的影响

谭 涛,吴 曦

四川省乐山市市中区人民医院心血管内科(乐山614000 )

主题词 心力衰竭/药物疗法 依那普利/治疗应用 瑞舒伐他汀钙/治疗应用 内皮，血管 炎症介导素类 自由基/代谢

慢性心力衰竭是是多种心脏疾病的严重和终末阶段，患者主要表现为呼吸困难和乏力及液体潴留，大部分患者丧失劳动能力，生活质量下降[1]。ACEI是目前被指南划为治疗心衰的第一类药物，能降低心衰患者的病死率[2]。他汀类药物是临床预防和治疗冠心病的有效药物，但目前指南对于慢性心衰患者应用他汀类药物治疗的划归为有争议、正在研究或疗效尚不能肯定的药物[3]。冠心病是导致慢性心衰的首要原发疾病[4]。慢性心衰发病原因复杂，目前较为确切的原因有血管内皮功能损伤机制、炎症因子刺激机制、自由基代谢紊乱[5]。基于以上分析，我们采用依那普利联合他汀类药物瑞舒伐他汀治疗慢性心衰，观察其治疗慢性心衰的临床疗效，并分析其组合用药对患者血管内皮功能、炎性因子及氧自由基代谢指标的影响。

资料与方法

1 一般资料 选择2015年2月至2016年1月我院收治的慢性心衰患者96例，纳入标准：①年龄在18-60岁；②符合2014年《中国心力衰竭诊断和治疗指南》中对慢性心衰的诊断标准；③病程1年以上；④入组前3个月未采用依那普利、瑞舒伐他汀治疗；⑤NYHA心功能分级≤Ⅲ级；⑥预估生存期超过1年；⑦无严重肝、肺、肾、血液系统及神经系统疾病；⑧对依那普利和瑞舒伐他汀无过敏或过敏史；⑨患者及家属了解参加此次研究的利弊，并愿意不配合各项研究工作，并签署知情同意书。排除标准：①妊娠或哺乳期女性；②合并有肝、肺、肾、造血系统及很急系统严重原发疾病；③急性心衰患者；④入组前3个月服用过依那普利及瑞舒伐他汀者；⑤无尿心衰患者；⑥入组前1月内有不稳地心绞痛或急性心肌梗死者；⑦未签署知情同意书者。将96例患者按照就诊顺序编号，采用数字随机表法将其随机分为对照组和试验组各48例。两组患者性别、年龄、就诊原因、原发疾病、治疗前心功能分级、血浆利钠肽水平、体质指数、6min步行试验、LVEF比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组患者一般资料比较

2 治疗方法 两组患者均根据患者个体情况采取慢性心衰的一般治疗如：去除诱发因素、控制体重、限钠、限水、戒烟、低脂饮食、营养支持、适度运动、心理精神评估治疗等措施。对照组患者采用血管紧张素转化酶抑制剂依那普利氢氯噻嗪片( 国药准字H20061313，规格：每片含马来酸依那普利10mg、氢氯噻嗪6.25mg)治疗，口服，1次/d， 1～2片/次，最大剂量不超过2片。试验组在对照组治疗基础上加用他汀类药物瑞舒伐他汀( 国药准字H20080669，规格：5mg/片)治疗，口服，起始剂量5mg，根据患者血脂情况调整至20mg，最高不超过40mg。两组患者均连续治疗3个月，并根据病情选择是否继续治疗。

3 观察指标 比较两组患者治疗前、治疗后3个月临床疗效判断指标(6min步行试验、LVEF)、血管内皮功能指标(CGRP、ET-1、抵抗素)、氧自由基代谢指标(NO、SOD、MDA、AOPP)及血清TNF-α、hs-CRP。(6min步行试验、左心室射血分数(Left ventricular ejection fraction，LVEF))、血管内皮功能指标(降钙素基因相关肽( Calcitonin gene related peptide，CGRP)、内皮素-1(Endothelin，ET-1)、抵抗素)、氧自由基代谢指标(一氧化氮(NO)、超氧化物歧化酶Orgotein (Superoxide dismutase，SOD)、丙二醛(MDA)、氧化蛋白产物(Advanced oxidation protein products，AOPP))及1 血清炎性因子(肿瘤坏死因子(Tumor necrosis factor-α，TNF-α)、超敏C-反应蛋白(High sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)

3.1 6min步行试验：按照6min步行试验测试操作程序，对患者实施2次测试，取2次平均步行距离判断测试结果分级Ⅰ(300m以内)、Ⅱ(300～375m)、Ⅲ(375～450m)、Ⅳ(>450m)。

3.2 LVEF测定：彩超测定患者左室射血分数(LVEF)。

3.3 血样采集：所有患者入组前及治疗3个月后，均于清晨采集空腹血糖10ml，离心分离血浆血清分别保存与-20℃冰箱待测。

3.4 NO、CGRP、ET-1、抵抗素测定：取血浆测定抵抗素、CGRP、ET。采用酶联免疫吸附双抗体夹心法测定抵抗素，采用用Greiss法测定NO,采用放射免疫法测定CGRP、ET，所有操作均严格按照试剂盒说明进行。

3.5 SOD、MDA、AOPP测定：取血清采用双抗体夹心法测定MPO，取血浆采用黄嘌呤氧化酶法测定SOD含量，采用硫代巴比妥酸显色法测定MOP水平。

3.6 血清TNF-α、hs-CRP测定：取血清采用速率散射比浊法测定hs-CRP，酶联免疫吸附法测定TNF-α。

4 统计学方法 采用 SPSS18.0 统计学软件对数据进行统计学分析。计数资料采用χ2检验，等级计数资料采用秩和检验，计量资料采用t检验，P<0.05 表示差异有统计学意义。

结 果

1 两组患者治疗前后6min步行试验、LVEF变化 经3个月治疗后，两组患者的6min步行试验、LVEF均较治疗前有明显改善(P<0.05)，但试验组改善效果优于对照组(P<0.05)，见表2。

2 两组患者治疗前后血管内皮功能变化比较 两组患者治疗前CGRP、ET、抵抗素比较差异无学意义(P>0.05)。治疗3个月后两组患者上述指标较治疗前有明显改善，但试验组患者CGRP高于对照组，ET、抵抗素均明显低于对照组，组间比较差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

3 两组患者治疗前后氧自由基代谢变化比较 两组患者治疗前NO、SOD、MDA、AOPP比较差异无统计学意义，治疗3个月后，试验组患者NO、SOD高于对照组，MDA、AOPP低于对照组，组间比较差异均有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表2 两组患者治疗前后6min步行试验、LVEF变化

注：与治疗前比较，*P<0.05；治疗后与对照组比较，#P<0.05

表3 两组患者治疗前后血管内皮功能变化比较

注：与治疗前比较，*P<0.05；治疗后与对照组比较，#P<0.05

表4 两组患者治疗前后氧自由基代谢变化比较

注：与治疗前比较，*P<0.05；治疗后与对照组比较，#P<0.05

4 两组治疗前后炎性因子变化比较 两组治疗前TNF-α、hs-CRP均值比较无统计学差异(P>0.05)。治疗3个月后，两组炎症因子均较治疗前明显改善，且试验组患者TNF-α、hs-CRP均明显低于对照组，组间比较差异有统计学意义(P<0.05)，见表5。

讨论

目前我国心力衰竭诊断与治疗指南(2014)对慢性心力衰竭的治疗以一般治疗及药物治疗(利尿剂、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)、β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂等)[6]。ACEI是目前临床循证积累最多的医学证据对治疗心衰疗效明确的药物，被指南划为治疗心衰的第一类药物，能降低心衰患者的病死率，也是临床公认的治疗心衰的基础和首选药物。依那普利为目前疗效及安全性较好的ACEI制剂。他汀类药物是临床预防和治疗冠心病的有效药物，但目前指南对于慢性心衰患者应用他汀类药物治疗的划归为有争议、正在研究或疗效尚不能肯定的药物。但我国42家医院10 714例心衰住院病例回顾性调查结果暗示，冠心病是心衰的首要病因[7]。

表5 两组患者治疗前后炎性因子变化比较

注：与治疗前比较，*P<0.05；治疗后与对照组比较，#P<0.05

目前临床对于慢性心衰患者的发病原因还没有明确的定论，但以下方面的机制研究得到临床多方面证实。①血管内皮功能损伤机制：血管内皮细胞功能受损是动脉血管粥样硬化的基础，对心血管壁的结果改变起到关键作用[8]。CGRP具有较强舒张血管作用，同时对ET和抵抗素产生拮抗，达到维持全身循环的稳定。血管内皮细胞受损后会直接导致CGRP分泌量降低，ET和抵抗素分泌增加，导致血管内皮功能失调，加重冠心病及心衰病情。②炎症因子机制；临床众多研究显示，炎性因子在慢性心衰的发生和发展中导致炎症反应，加快心肌的重塑进程，损害心肌细胞和心功能，加快患者心衰进展[9]。③自由基代谢紊乱：抗氧化能力受损也是心肌细胞发生凋亡，加快心室重塑的重要原因之一，促进心衰患者病情的进展[10]。血清SOD、MDA 、NO 、AOPP是反应抗氧化能力的血清因子，很多医生将这些指标作为了解心衰程度的指标。

依那普利是临床疗效确切的血管紧张素转换酶抑剂，对改善肾血流和心脏功能具有很好的作用，对于心衰患者具有明显的降低外周血管阻力和肺毛细血管楔嵌压的作用，舒张全身血管效果突出[11]。他汀类药物是目前临床最有效的调脂药物，同时还具有抗炎、抗氧化、改善血管内皮功能、稳定动脉粥样硬化斑块等多项非降脂依赖性心血管保护效应。瑞舒伐他汀是目前临床应用的一种新型、强效的他汀类药物，在心血管疾病治疗中应用广泛。

本文采用依那普利联合瑞舒伐他汀治疗慢性心衰患者，结果显示，较之于仅采用依那普利氢氯噻嗪篇治疗的患者，联合用药组治疗后的6min步行试验、LVEF、血管内皮素功能、炎性因子及氧自由基代谢指标的改善均具有明显优势，且上述指标组间比较差异有统计学意义(P<0.05)。说明依那普利联合瑞舒伐他汀是更适合慢性心衰患者的药物治疗方案。

综上所述，依那普利联合瑞舒伐他汀对慢性心衰患者的血管内皮功能及氧自由基代谢有明显改善作用，且能明显降低患者血清炎性因子，提升患者左室射血功能及运动耐力，对慢性心衰患者有较高的临床治疗价值。