复方甘草酸苷片联合替比夫定治疗乙肝患者早期肝硬化临床研究

郑 岳，杨丽敏，王晋升

河北省秦皇岛市第三医院肝病科(秦皇岛066000)

主题词 乙型肝炎/药物疗法 肝硬化 肝纤维化 @复方甘草酸苷片 核苷类

我国为肝炎大国，其中慢性乙型肝炎为最常见的病毒性肝炎类型。目前全世界感染乙型肝炎病毒的人数已超3.5亿。肝炎病毒在肝细胞内的持续活化、复制导致肝细胞损伤、肝功能下降、肝纤维化，最终转变为肝硬化。复方甘草酸苷片主要以β 甘草酸苷、半肌胺酸、甘氨酸、蛋氨酸等成分为主，有降低转氨酶、抑制肝细胞损伤、改善肝功能、抑制病毒增殖等多种药理作用[1]。有研究表明，长期应用复方甘草酸苷具有改善慢性乙型肝炎患者的肝功能，起到早期预防和阻止慢性肝炎向肝硬化发展的作用[2-3]。替比夫定是一种新型的核苷类似物抗病毒药物，对HBV-DNA具有显著的抑制作用。已有研究报道[4-5]。乙型肝炎肝硬化患者应用替比夫定抗病毒治疗可以降低肝组织纤维化，使病情得到一定的改善和延缓。本研究拟采用复方甘草酸苷片联合替比夫定治疗慢性乙型肝炎早期肝硬化，并观察两药联用对早期肝硬化患者肝功能、肝纤维化的影响，现报告如下。

对象与方法

1 研究对象 选择2015年2月至2016年8月于我院消化内科住院及门诊就诊的早期肝硬化患者107例，其中男62例，女45例，年龄29～71岁，平均年龄(38.75±7.82)岁，乙肝病史2～15年，平均(9.8±3.4)年，肝硬化病程1～3年，平均(1.8±1.3)年。入组标准：入组患者符合2015年中华医学会肝病学分会修订的《慢性乙型肝炎防治指南》的诊治标准[6]，HBsAg阳性，HBV-DNA>1000IU/ml，肝功能Child-pugh分级为A级。排除标准：其他类型肝炎病毒、药物性、酒精性、自身免疫性肝病等引起的肝硬化。本研究通过本院伦理委员会审查，伦理批件号：ZJYYLI2016013。

2 治疗方法 与分组将107例早期肝硬化患者随机分为对照组(n=53)和观察组(n=54)。对照组中男29例，女24例，年龄34～67(38.61±6.53)岁，乙肝病史2～13年，平均(9.6±3.2)年，肝硬化病程1～3年，平均(1.8±1.1)年，观察组中男33例，女21例，年龄29～71(39.25±7.45)岁，乙肝病史2～15年，平均(9.1±3.5)年，肝硬化病程1～2年，平均(1.9±0.8)年，两组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。两组患者均常规给予护肝片4片/次，3次/d保肝降酶治疗。对照组在常规治疗基础上给予替比夫定(规格：14片×1板，批号20160348)口服治疗，1片/次，1次/d，饭后服用。观察组：在对照组治疗基础上，给予替比夫定，加用复方甘草酸苷片(规格：10片×10板，批号：20160124)口服，2片/次，3次/d，饭后服用，两组患者疗程均为1年。

3 观察指标及治疗标准

3.1 肝功能指标测定：测定治疗前后两组患者丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、白蛋白(ALB)、前白蛋白(PA)、总胆红素(TBIL)、谷氨酰转肽酶(γ-GT)含量水平变化。

3.2 疗效评价：显效：患者症状显著变好，肝功能检测ALT、TBIL、γ-GT等处于正常水平；有效：患者症状好转，ALT、TBIL、γ-GT等水平有所恢复；无效：患者症状、肝功能检测均无变化。总有效率 =(显效例数 + 有效例数)/ 总例数×100%。

3.3 HBV-DNA拷贝量、HBeAg转阴率检测：在治疗1年后，对两组患者的HBV-DNA、HBeAg转阴率、不良反应等情况进行对比分析。

3.4 瞬时肝弹性测定：两组患者于治疗前后各进行1次瞬时肝弹性测定，采用法国巴黎Echo-sens公司Fibroscan测定。

3.5 两组患者治疗前后肝组织纤维化分期判定标准：行肝B超及肝穿刺检查测定治疗前后肝组织炎症及纤维化程度，评分标准为Metavir评分系统，纤维化分期：无纤维化记为0分；为汇管区纤维性扩大，但无纤维间隔形成记为1分；汇管区纤维性扩大，少数纤维间隔形成记为2分；多数纤维间隔形成，但无硬化结节记为3分；肝硬化记为4分[7]。

3.6 两组患者血清肝纤维化指标检测：放射免疫方法测定两组患者治疗前后Ⅲ型前胶原(PⅢP)、IV型胶原透明质酸(HA)、层连蛋白(LN)含量。

结 果

1 疗效评价 观察组总有效率94.44%，高于对照组75.47%，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组患者疗效[例(%)]

注：与对照组治疗后比较，▲P<0.05

2 HBV-DNA拷贝量、HBeAg转阴率检测 治疗后两组患者的HBeAg转阴率比较，差异有统计学意义(P>0.05)；但观察组的HBV-DNA拷贝量(<500 copies/ml、<1000 copies/ml)显著高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

3 两组患者治疗前后肝功能指标变化 两组患者治疗后与治疗前比较，血清ALT、AST、γ-GT、TBIL含量降低，ALB、PA含量升高，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗后观察组与对照组相比，观察组患者血清ALT、AST、γ-GT、TBIL含量降低，ALB、PA含量升高，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

4 两组患者治疗前后瞬时肝弹性变化 两组患者治疗后较治疗前瞬时肝弹性均明显改善，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗后观察组与对照组相比，瞬时肝弹性改善更加明显，差异有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表2 两组患者HBV-DNA拷贝量、HBeAg转阴率[例(%)]

注：与对照组治疗后比较，▲P<0.05

表3 两组治疗前后患者肝功能指标比较

注：与同组治疗前比较，#P<0.05；与对照组治疗后比较，▲P<0.05

表4 两组患者治疗前后瞬时肝弹性变化

注：与同组治疗前比较，#P<0.05；与对照组治疗后比较，▲P<0.05

5 两组患者治疗前后肝组织纤维化分期变化 两组患者治疗后较治疗前，肝组织纤维化分期均有所改善，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗后观察组与对照组相比，肝组织纤维化分期明显改善，差异有统计学意义(P<0.05)，见表5。

6 两组患者治疗前后血清PⅢP、HA、LN含量变化 与治疗前相比，两组患者治疗后血清PⅢP、HA、LN含量降低，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗后观察组与对照组相比， PⅢP、HA、LN含量降低，差异有统计学意义(P<0.05)，见表6。

表5 两组患者治疗前后肝组织纤维化分期 [例(%)]

注：与同组治疗前比较，#P<0. 05；与对照组治疗后比较，▲P<0.05

表6 两组患者治疗前后肝纤维化指标PⅢP、HA、LN含量的变化

注：与同组治疗前比较，#P<0.05；与对照组治疗后比较，▲P<0.05

7 两组不良反应比较 对照组组发生恶心1例，便秘4例，不良反应发生率为9.43%；观察组发生1例2例头晕、2例失眠、2例呕吐，不良反应发生率为11.11%；且两组患者治疗前后血清血肌酐、尿素氮等实验室检测指标无明显变化，不良反应发生率及肾功比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

讨论

目前早期肝硬化的治疗方案尚不完全明确，临床治疗中常采用为抗病毒药物治疗为基本治疗；常见药物包括拉米夫定、替比夫定等等，替比夫定较之于拉米夫定，其抗病毒活性更高[8]，上述药物虽有良好的临床疗效，但具有一定的耐药性，并影响胃肠功能[9-10]。丹参多酚酸盐是丹参的主要水溶性成分之一，是一种酚性酸成分，对脂质过氧化有很强的抑制作用，并对自由基有一定的清除作用，同时具有改善微循环、活血化瘀、调节组织修复和再生作用，并能调节免疫功能，可抑制体外培养的成纤维细胞，并可激活胶原酶，促进胶原蛋白降解，具有一定抗纤维化作用，治疗肝硬化有较好疗效[11]。已有研究证实，甘草酸苷有抑制肝硬化的作用[12]。但目前复方甘草酸苷片治疗早期肝硬化的系统性研究较少，为了评价复方甘草酸苷片治疗早期肝硬化的临床疗效，本研究应用替比夫定及联合复方甘草酸苷片定治疗早期肝硬化患者1年后，观察瞬时肝脏弹性、纤维化分级、肝功能指标变化。

有研究表明，肝硬化进展早期存在可以逆转肝组织纤维化改变的时间窗，通过抗病毒、保肝药物等综合治疗，清除或抑制病毒数量，炎症病变逐渐消退，组织学上肝纤维化及肝硬化可呈现不同程度的逆转[13]。瞬时肝脏弹性测定成像主要应用一维瞬时剪切波技术通过测量肝脏硬度值，进而评估肝脏纤维化程度的一种新技术，已在临床广泛使用[14]。尽管瞬时肝脏弹性测定技术已较为成熟，但目前肝穿刺活检仍是诊断肝纤维化的金指标，但穿刺活检为有创检查，可能出现不同并发症，甚至死亡[15]。本研究显示，加用复方甘草酸苷片治疗后，早期肝硬化患者经治疗后总有效率、转阴率、瞬时肝脏弹性、纤维化分级及肝功能指标ALT、AST、γ-GT、TBIL、 ALB、PA表达均优于单纯应用替比夫定治疗，说明复方甘草酸苷片辅助治疗早期肝硬化患者可减少乙肝病毒数量、减轻肝细胞损伤、促进肝细胞增殖，改善肝功能，逆转纤维化等作用。

PⅢP、HA、LN是临床公认的肝脏纤维化指标，韩开武对37例肝硬化静止期和肝硬化活动期患者进行临床分析，研究发现PⅢP、HA、LN不仅对肝硬化诊断具有较高的临床价值，也能为鉴别肝硬化静止期及活动期提供依据[16]。本研究发现，单纯应用替比夫定及联合复方甘草酸苷片治疗早期肝硬化均有一定的临床疗效，但联合复方甘草酸苷片可使早期肝硬化患者PⅢP、HA、LN值降低趋势更明显，与瞬时肝弹性测定及穿刺肝纤维化分级趋势相同，在分子水平说明了复方甘草酸苷片可有效减缓早期肝硬化患者肝纤维化进展，改善早期肝硬化患者临床症状。

综上所述，复方甘草酸苷片联合替比夫定治疗早期肝硬化有明确疗效，其机制可能通过抑制机体病毒数量，改善肝功，抑制肝脏纤维化起到延缓和减少早期肝硬化患者肝功能衰竭作用，值得临床推广。