冠状动脉粥样硬化性心脏病高危患者胆固醇合成吸收水平的相关性及其对他汀类药物的反应性研究*

刘元媛 ，李 伟

四川省攀枝花市第二人民医院药剂科(攀枝花617065)

主题词 冠状动脉病变 动脉粥样硬化/药物疗法 胆固醇 蛋白质生物合成 阿托伐他汀钙/代谢

冠状动脉粥样硬化性的发生发展，可以导致患者心肌梗死、恶性心律失常或者脑血管疾病的发生，病死率可达15%以上。冠状动脉粥样硬化性的发病率可达123～156/1万人以上[1-2]，特别是在具有心血管疾病家族史的人群中，其发病率更高。他汀类药物是目前临床上治疗冠心病的重要药物，且可以通过改善血脂代谢、降低低密度脂蛋白，或者提高高密度脂蛋白的比例，进而保护心血管内皮细胞，降低血小板性血栓或者心肌梗死的风险。但目前缺乏对于他汀类治疗过程中反应性的监控指标，虽然低密度脂蛋白等虽然评估他汀类药物的治疗效果，其评估的灵敏度或者特异度较低，不足35%[3]。根据角鲨烯/总胆固醇比值或者根据谷固醇/总胆固醇，可以评估他汀药物治疗的反应性[4-5]。为了进一步提高他汀类药物的治疗效果，本研究选取2015年6月至2016年7月在我院治疗的冠心病高危患者132例，探讨他汀类治疗过程中胆固醇吸收或者胆固醇合成指标的相关性。

资料与方法

1 一般资料 选取2015年6月至2016年7月在我院治疗的冠心病高危患者132例，其中男性74例，女性58例，年龄51～72岁，中位年龄62.5岁。纳入标准：①需他汀类药物治疗；②符合任意一项：①低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)≥4.94mmol/L；②高血压且LDL-C≥4.1mmol/L；③有3个危险因素及以上：男性年龄≥45岁，女性≥55岁，吸烟，高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)<1.04mmol/L，体重指数(BMI)≥28kg/m2，缺血性心血管病家族史且LDL-C≥4.1mmol/L,冠心病、缺血性脑卒中、糖尿病且LDL-C≥2.6mmol/L；④患者及家属知情同意并签署同意书。排除标准：①近2周内服用过调脂药物；②有肝肾及内分泌系统疾病，急性心肌梗死等急性心血管疾病。

2 治疗方法 使用抗凝、抗血小板及硝酸酯类药物治疗，使用血管紧张素转换酶抑制剂及β受体阻滞剂控制血压并改善心血管的重塑，联合阿托伐他汀(国药准字：H20048495),10mg/d，口服， 1次/d。

3 检测方法 入院后24h内(或者治疗结束后48h)常规采集患者肘部静脉血3ml，加入抗凝剂2ml，1000rmin离心(离心半径10cm)5min，采用生物酶联免疫吸附实验检测相关指标，角鲨烯、总胆固醇、谷固醇检测试剂盒购自罗氏生物检测应用公司，配套试剂及仪器购自南京伯斯金生物科技有限公司；采用全自动生化法检测TC、TG、LDL-C及HDL-C，配套试剂购自南京碧云天生物科技公司。

4 统计学方法 采用SPSS19.0统计学软件，趋势性检验采用χ2线性检验，相关性采用Spearman检验。以P<0.05表示差异具有统计学意义。

结 果

1 患者胆固醇合成和吸收情况 根据角鲨烯/总胆固醇比值，低胆固醇合成患者35例(≤17mmol/L)，较低胆固醇合成患者33例(17～66mmol/L)，较高胆固醇合成患者32例(66～131mmol/L)和高胆固醇合成患者32例(>131mmol/L)；根据谷固醇/总胆固醇比较，低吸收患者29例(≤138mmol/L)，较低吸收患者35例(138～164mmol/L)，较高吸收患者33例(164～202mmol/L)和高吸收患者35例(>202mmol/L)。

2 不同胆固醇合成和吸收患者临床资料比较 不同胆固醇合成及吸收患者性别、年龄等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1、2。

3 冠心病患者胆固醇合成与吸收相关性 冠心病患者胆固醇合成和吸收水平呈负相关(P<0.05)，吸收水平升高，则胆固醇合成高者逐渐减少，胆固醇合成水平升高，则吸收高者减少，见表3。

4 不同胆固醇合成患者对他汀类药物反应性 随着胆固醇合成水平的升高，使用他汀类药物后胆固醇合成水平降低的人数逐渐增多(P<0.05)，说明胆固醇合成水平越高对他汀类药物的反应性就越好，见表4。

5 不同胆固醇吸收患者对他汀类药物反应性 随着吸收水平的升高，使用他汀类药物后胆固醇合成水平降低的人数逐渐减少(P<0.05)，说明吸收水平越高对他汀类药物的反应性越差，见表5。

表1 不同胆固醇合成患者临床资料比较

表2 不同吸收患者临床资料比较

表3 冠心病患者胆固醇合成和吸收水平相关性[例(%)]

表4 不同胆固醇合成患者对他汀类药物反应性[例(%)]

注：总降低为患者治疗前后角鲨烯差值>0

表5 不同胆固醇合成患者对他汀类药物反应性[例(%)]

讨论

在具有高血压病史或者心脑血管疾病病史的患者中，冠心病的比例往往可达25%～30%[6-7]，冠状动脉粥样硬化病变本身的发生发展，不仅可以导致心血管疾病的不良临床预后的发生，同时对于全身性血脂代谢、肝肾功能损伤等均具有不良的影响。他汀类药物作用临床上治疗冠心病的一线用药，其在长期治疗冠心病的过程中发挥了重要的调控作用，特别是对于自身性血脂代谢较为紊乱、低密度脂蛋白长期控制不佳的患者，他汀类药物的治疗效果更为显著[8-9]。但一项汇集了118例样本量的前瞻性随访研究显示，阿托伐他汀治疗冠心病仍然存在一定的局限性，25%左右的冠心病患者对于他汀类药物治疗不敏感[10]，耐药性较为明显，且治疗后患者的血脂代谢并无明显改善，低密度脂蛋白仍然较高。

胆固醇的吸收或者胆固醇合成代谢，在调控血脂代谢紊乱中具有核心的作用，根据角鲨烯/总胆固醇比值或者根据谷固醇/总胆固醇，能够有效反应胆固醇的吸收或者胆固醇合成情况。胆固醇胆固醇合成率或者胆固醇合成速度的改变，可能通过影响到羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶的活性，导致他汀类药物受体阻断作用的下降[11]，并影响到其对于底物活性浓度或者还原酶抑制作用，从而干预到胆固醇的胆固醇合成情况[12]。同时，胆固醇的吸收情况，可以在反馈性影响到胆固醇的胆固醇合成的调节，进而参与到他汀类药物的作用效果过程中。

本次研究在探讨胆固醇胆固醇合成与吸收的一般性临床资料对比中，并未发现糖尿病、高血压或者基础性血脂如总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)对于胆固醇吸收或者胆固醇合成的影响，提示冠心病患者的基础性病情，并不能影响到胆固醇的代谢过程。但研究者认为，基础性的高血压能够抑制胆固醇的吸收，促进胆固醇的胆固醇合成，本次研究中并无相关性结论，考虑可能与冠心病患者的血脂指标的检测时机不同、试剂检测敏感性的差别等因素有关。同时LDL-C或者HDL-C等血脂指标对于胆固醇的胆固醇合成或者吸收也无明显的影响，这主要由于HDL-C或者LDL-C的表达并不能影响到体细胞膜表面胆固醇受体的敏感性，不能影响到体细胞对于胆固醇的摄取代谢过程。本研究发现胆固醇的胆固醇合成和吸收具有明显的连续，二者间的负性相关关系较为明显，胆固醇本身的胆固醇合成速度或者速率越高，其吸收的程度相反更慢，从机制上考虑，胆固醇胆固醇合成或者吸收的负性相关关系的存在，可能与下列因素有关：①胆固醇胆固醇合成程度越高，胆固醇合成效果越为明显，其通过羟甲基戊二酰辅酶A的竞争性抑制作用，可以显著抑制胆固醇的吸收，维持胆固醇的浓度；②胆固醇的吸收程度越低，其残留的胆固醇水平越高，其对于肝脏的输出或者外周组织对于胆固醇的利用功能障碍的影响更为显著，胆固醇的胆固醇合成速度可显著增加。任洁等[13]研究者在前瞻性分析探讨了82例冠心病患者的临床资料，发现他汀类药物治疗过程中，反应较差的患者其胆固醇胆固醇合成程度较低，而此时的胆固醇吸收程度可平均上升25%以上。而对于胆固醇胆固醇合成水平与他汀类药物治疗关系的研究中发现，胆固醇基础性胆固醇合成水平越高，其对于他汀类药物的治疗效果越为明显，治疗后的胆固醇的胆固醇合成抑制作用越为显著，考虑胆固醇的胆固醇合成越高，阿托伐他汀反馈性刺激细胞膜表面(主要为肝细胞)低密度脂蛋白(Low density lipoprotein，LDL)受体数量和活性增加、使血清胆固醇清除增加、水平降低。同时，本研究发现胆固醇吸收程度越高，其对于他汀药物治疗的反应性越差，胆固醇的抑制作用越差，这一方面考虑与胆固醇的吸收与胆固醇合成的负性相关关系有关，另一方面考虑与阿托伐他汀治疗后对于LDL-C受体的敏感性的改变有关[14-15]。

综上所述，冠心病高危患者胆固醇胆固醇合成和吸收水平呈负相关，胆固醇合成水平越高对他汀类药物反应性就越好。临床上可以通过评估胆固醇的吸收或者胆固醇合成指标，进而探讨他汀类药物治疗的反应性。