中期PET-CT检查在复发性弥漫大B细胞淋巴瘤预后分析中的作用*

冯帆 吴可 张旭 林晓平 王彩琴 王宇 李志铭

弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）是一种由B淋巴细胞恶性增殖引起的侵袭性非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin′s lymphomas，NHL），占NHL的30%～40%［1］。其发病率随年龄的增长而增加，并有逐年上升的趋势［2］。临床上以迅速增大的无痛性肿块为典型表现，多侵犯淋巴结、脾、肝和骨髓等结外器官［3］。由于其对化疗的高度敏感性，约60%患者可能被治愈［4-5］，但是在达到完全缓解（complete remission，CR）的患者中30%～40%复发［6］。F18-氟脱氧葡萄糖（F18-fluorodeoxyglucose，18F-FDG）PET-CT是将正电子发射断层扫描（positron emission tomography，PET）与计算机断层扫描（computedtomography，CT）相结合，采用18F-FDG作为示踪剂，提高了对恶性肿瘤检测的敏感度和特异性，在肿瘤的鉴别、分期、疗效评价等方面得到广泛的应用［7-8］。目前，中期PET-CT对指导霍奇金淋巴瘤（Hodgkin′s lymphoma，HL）治疗方面的价值已经获得认可［9-12］，对初治DLBCL的价值仍然存在争议［13-14］，而对复发性DLBCL患者的价值尚不明确。因此，本研究旨在探讨中期PETCT检查在复发性DLBCL患者中的作用。

1 材料与方法

1.1 病例资料

回顾性分析2009年1月至2017年12月就诊于中山大学肿瘤防治中心复发性DLBCL患者38例，其中男性21例、女性17例。所有病例均经病理确诊，病理分类诊断方法依据世界卫生组织（WHO）2008年淋巴造血系统肿瘤病理分类标准。本研究入组标准：1）临床诊断复发为经过初始治疗后达到完全缓解（complete response，CR）或部分缓解（partial response，PR）的患者初次出现疾病进展（progression of disease，PD）；2）PS评分≤3分；3）初次复发/进展时经过2个疗程挽救性化疗后行PET-CT检查评价疗效；4）初次复发/进展的病例及随访资料完整，分期采用Ann Arbor分期［15］；5）被研究对象或其家属知情同意及符合人体试验委员会所制定的伦理学标准，并得到伦理委员会批准。排除标准：1）初诊时分型未能诊断为DLBCL；2）合并第二肿瘤；3）中枢神经系统侵犯。

1.2 方法

1.2.118F-FDG PET-CT显像 显像方法采用美国GE公司生产的Discovery ST-16型专用PET-CT系统。患者检查前需至少空腹6 h。按4.4～7.4 MBq/kg静脉注射18F-FDG，平卧60 min后进行全身扫描。先行CT扫描，所得数据用于生成PET的衰减校正图。然后进行PET扫描，采用迭代法重建图像，厚度为3.25 mm，以生成PET、CT和融合图像。最大标准摄取值（maximum standard uptake value，SUVmax）在横断、矢状和冠状3个层面勾画病灶的感兴趣区（region of interest，ROI）自动测量。至少由两位核医学专业主任医师阅片，排除假阳性扫描的其他原因。采用Deauville 5分量表进行分析：1分为病灶无氟脱氧葡萄糖（fluorodeoxyglucose，FDG）摄取；2分为病灶FDG摄取不高于纵隔血池摄取；3分为病灶FDG摄取高于纵隔血池摄取，但低于肝脏摄取；4分为病灶FDG摄取适当的高于肝脏摄取；5分为病灶FDG摄取明显高于肝脏摄取或出现新发病灶；1～3分判定为阴性，4～5分判定为阳性。ΔSUVmax为挽救性化疗2个疗程后与化疗前SUVmax的差值，最大标准摄取值变化率（maximum standard uptake value%，ΔSUVmax%）为挽救性化疗2个疗程后与化疗前SUVmax的差值占化疗前SUVmax的百分比。

1.2.2 化疗方案 对于复发性DLBCL患者，目前尚无标准的挽救性化疗方案。采用较多的为ICE方案（异环磷酰胺+卡铂+依托泊苷）、CHOP方案（环磷酰胺+阿霉素+长春地辛+泼尼松），GemOx方案（吉西他滨+奥沙利铂）、DICE方案（地塞米松+异环磷酰胺+顺铂+依托泊苷）、GDP方案（吉西他滨+地塞米松+顺铂）、DHAP方案（顺铂+阿糖胞苷+地塞米松），其他还有CODOX-M方案（环磷酰胺+长春新碱+阿霉素+大剂量甲氨喋呤）、IMVP16方案（异环磷酰胺+甲氨蝶呤+足叶乙苷）、IMED+L方案（甲氨蝶呤+足叶乙苷+地塞米松+来那度胺），需根据患者病情判断是否使用利妥昔单抗。

1.2.3 疗效评价和随访 所有患者经过2个疗程挽救性化疗后，行中期全身PET-CT检查，参照2014年淋巴瘤疗效评价标准（修订版）来评价疗效，分为CR、PR、疾病稳定（stable disease，SD）和PD。所有病例均采用电话随访，随访日期截至2018年6月19日。

1.3 统计学分析

采用SPSS 20.0软件进行统计学分析。总生存期（overall survival，OS）为初次挽救性化疗开始的时间至患者由于任何原因死亡或末次随访时间。疾病无进展生存期（progression-free survival，PFS）为初次挽救性化疗开始的时间至疾病再次进展、复发、死亡或末次随访时间。初次复发/进展基线水平的临床数据采用t、χ2或Fisher精确检验进行比较。生存数据使用寿命表分析。应用Kaplan-Meier法进行单因素生存分析，采用Log-rank法进行比较，Cox回归进行多因素生存分析，同时计算风险比（hazard ratios，HRs）和95%置信区间（confidence interval，CI）。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 临床特征

38例符合条件的复发性DLBCL患者，分为有效组（CR+PR）30例和无效组（SD+PD）8例，在初次复发/进展时的临床特征见表1，两组患者在性别、年龄、病理分型、B症状、分期、结外侵犯部位数、PS评分、血清LDH、IPI评分、大肿块、骨髓移植方面差异均无统计学意义，组间临床资料平衡，具有可比性。

2.2 中期PET-CT疗效评价预测预后

全组患者的中位OS（median OS，mOS）和PFS分别为77.69和8.44个月。有效组和无效组的mOS分别为77.93和16.37个月（P=0.017）；有效组和无效组的中位PFS（median PFS，mPFS）分别为9.86和1.80个月（P=0.001）。

单因素分析结果显示，年龄、血清LDH、IPI评分、中期PET-CT评价与OS，差异具有统计学意义（表2）。IPI评分、中期PET-CT评价和PFS，差异具有统计学意义（表3）。其中，中期PET-CT评价为CR或PR 与较长的 OS相关（HR=5.183，95%CI：1.418～18.947，P=0.006），也与较长的PFS相关（HR=3.979，95%CI：1.605～9.863，P=0.001，图1）。

在Cox多因素分析中，中期PET-CT评价为CR或PR依然与较长的OS相关（HR=10.914，95%CI：1.999～59.586，P=0.006），也与较长的PFS相关（HR=4.992，95%CI：1.895～13.150，P=0.001）。其他与OS相关的因素还有年龄（P=0.006），与PFS相关的因素还有IPI评分（P=0.012）。

进一步进行亚组分析，结果显示CR组、PR组的OS和PFS的差异均无统计学意义（P=0.408，P=0.056）。而CR组、PR组分别与PD组的OS和PFS，差异具有统计学意义（P=0.005，P=0.005；P＜0.001，P＜0.001）。

表1 患者临床特征

表2 患者OS的单因素与多因素分析

表3 患者PFS的单因素与多因素分析

图1 中期PET-CT的疗效评价对患者OS与PFS的影响

2.3 中期PET-CT的SUVmax、ΔSUVmax和ΔSUVmax%

采用ROC曲线计算SUVmax的最佳临界值为11.05，曲线下面积（area under the curve，AUC）为0.627。将全组患者分为SUVmax＞11.05和SUVmax≤11.05，生存分析显示SUVmax≤11.05的患者有较长的OS（P=0.010）和PFS（P=0.001），见图2。

图2 中期PET-CT的SUVmax对患者OS与PFS的影响

采用ROC曲线计算ΔSUVmax的最佳临界值为8，AUC 为 0.616。将全组患者分为 ΔSUVmax＞8和ΔSUVmax≤8。生存分析显示ΔSUVmax＞8的患者有较长的PFS（P=0.001），而OS则差异无统计学意义（P=0.450），见图3。

采用ROC曲线计算ΔSUVmax%的最佳临界值为54.5%，AUC为0.650。将全组患者分为ΔSUVmax%＞54.5%和ΔSUVmax%≤54.5%，生存分析显示ΔSUV-max%＞54.5%的患者有较长的PFS（P＜0.001），而OS则差异无统计学意义（P=0.137），见图4。

图3 中期与挽救性化疗前PET-CT的SUVmax变化对患者OS与PFS的影响

图4 中期与挽救性化疗前PET-CT的SUVmax变化百分比对患者OS与PFS的影响

3 讨论

本研究通过回顾性分析，探讨了中期PET-CT检查在复发性DLBCL患者中的作用。传统的淋巴瘤疗效评估标准主要通过CT测量病灶是否缩小，但并不能准确地区分该病灶是活性淋巴瘤组织还是纤维瘢痕组织，PET-CT则较好地解决了上述问题。多项研究均表明，18F-FDG PET-CT在HL和NHL的疗效评估中比CT具有更准确的优势［16-18］。而且比较了国际工作组标准（international workshop criteria，IWC）结合PET-CT和单独IWC在侵袭性淋巴瘤患者中的疗效评价［19］。结果显示，IWC结合PET-CT可以增加结果的准确性。因此，本研究采用PET-CT来评估患者疗效。另外，有研究显示，中期PET-CT不能预测原发中枢DLBCL患者的预后［20-22］。因此，本研究排除了中枢系统侵犯的患者。因为化疗被认为是根据一级动力学杀死肿瘤细胞的，在无间隔肿瘤再生的情况下，2个周期的化疗可能减少99.9%的肿瘤活细胞，所以2个周期化疗后再评价能更好地反映患者对化疗的敏感度。因此，本研究采用2个疗程挽救性化疗后的PET-CT结果作为中期评价。

虽然中期PET-CT在复发性DLBCL中的作用研究尚少，但有较多研究探讨了其在初治DLBCL中的预后价值［23-26］。有研究结果显示，与IPH标准相比，根据Deauville评分将中期PET-CT分为阳性组和阴性组，能更好地区分OS和PFS的差异［27-29］；但也有研究显示，将Deauville评分的5分设定为阳性，比将4分或5分设定为阳性能更好地预测患者的PFS［30］。虽然Deauville评分的优势已得到广泛认可，但由于分组不同造成的差异尚未达成共识。考虑到部分中期PET-CT评分为4分的患者依然可以达到PR，并在后期获得CR。因此，本研究采用新的分组方式，将中期PET-CT疗效评价分为有效组和无效组，结果显示有效组具有更长的OS和PFS，预后预测价值更优。进一步对CR和PR组分析，两组OS和PFS差异均无统计学意义。本研究提示，目前化疗方案有效的情况下，即使尚未达到CR、PR的患者依然可以行原化疗方案，从而为后续治疗提供依据。另外，Cox多因素分析显示，年龄是复发性DLBCL患者OS的独立预后因素，可能与老年患者患有基础疾病有关；而IPI评分是复发性DLBCL患者PFS的独立预后因素，在DLBCL患者中，IPI评分与预后的相关性已达成共识［31］。有研究表明，中期PET-CT可以提高IPI评分在预测2年PFS和OS中的预后价值［32］。虽然骨髓移植是复发难治性DLBCL患者挽救性化疗后的推荐治疗方案，但本研究中接受骨髓移植的患者仅表现出OS和PFS明显更优，而与未移植患者相比较，差异无统计学意义，原因可能为患者化疗敏感度、经济负担等导致骨髓移植成功的患者例数较少，亟需扩大样本量做进一步研究。作为中期PET-CT的特殊指标，SUVmax、ΔSUVmax和ΔSUVmax%在评价DLBCL患者预后方面的价值仍需广泛探讨，其结论尚存争议。有研究显示，ΔSUVmax%在初治DLBCL患者中具有较好的预后价值［33-36］；但也有研究指出，中期ΔSUVmax%与预后无关，SUVmax与PFS显著相关［37］。本研究结果显示，SUVmax可以较好地预测复发性DLBCL患者的PFS和OS，ΔSUVmax和ΔSUVmax%仅在PFS中存在差异，而OS的差异无统计学意义。可能由于SUVmax更多地表现了肿瘤的恶性程度，从而直接影响预后；而ΔSUVmax和ΔSUVmax%更多地表现了肿瘤对化疗的敏感度，从而更好地预测PFS。另外，有研究提示，在评估PET-CT应答方面，采用ΔSUVmax、ΔSUV-max%这两项半定量的方法优于视觉分析法［38-39］。本研究中ΔSUVmax%的AUC最大，且两组间PFS差异最为明显，说明ΔSUVmax%是相对较好的预后指标，与上述研究结果相一致，可能由于半定量法排除了阅片者不同造成的主观差异。

综上所述，本研究显示将中期PET-CT结果分为有效组和无效组，依照临界值将SUVmax分组能较好地预测复发性DLBCL患者的OS和PFS，而依照临界值将ΔSUVmax、ΔSUVmax%分组对PFS有较好的预测作用，为患者后续的干预治疗提供新依据。