重庆市垫江县原发性肝癌致病因素病例对照研究

段建学，张剑波

我国肝癌的标化发病率远高于世界平均水平，每年约有11万人死于肝癌，占全球肝癌死亡数的45%。尤其青壮年人群发病率高、病死率高、发现较晚、预后极差[1-2]。自上世纪八十年代以来，诸多地区开展了原发性肝癌的危险因素研究，总体说来，危险因素主要集中在性别、年龄等人口学因素；饮酒、吸烟等生活方式问题，黄曲霉毒素B1、重金属等食品污染或致癌物质；HBV感染等炎症问题以及代谢遗传因素等[3]。研究表明慢性HBV感染是肝癌的主要危险因素[4]，但他们与环境因素交互作用对肝癌的影响却研究较少。重庆市垫江县现有人口近100万，乙型肝炎的发病率较高，发病基数较庞大，其中相当一部分最后发展成肝硬化及肝癌。因此，本研究开展该地区HBV感染、环境因素、饮食习惯与原发性肝癌的关联性，为地区制定肝癌防治策略提供依据。

1材料与方法

1.1研究对象 病例的选择：病例为2010年1月到2016年12月垫江县人民医院首次确诊的原发肝癌

(ICD9-155)住院患者，经肝内穿刺活检病理确诊，或结合影像学与甲胎蛋白水平临床确诊[5]。纳入标准：垫江县常住人口(居住10年以上)；年龄：20-80岁。排除标准：患有脂肪肝、寄生虫感染、心血管疾病或代谢紊乱等因素所致的其他肝脏疾病；患有其他肿瘤、中毒性肝炎或自身免疫性肝炎；拒绝调查或由于病情原因而无法接受调查。

对照的选择：按性别、城乡分布和年龄(±3岁)进行成组匹配，选取到社区卫生服务中心进行体检的健康人群作为对照。纳入标准：非本研究病例的直系亲属，无肿瘤疾病史，年龄20-80岁，在垫江县居住>10年，能够理解并清晰回答调查表问题者。

1.2样本量 按公式n=2pq(Vα+Vβ)2/(P1-P0)2,P1=P0RR[1+P0(RR-1)]计算[6]。取a=0.05，RR=2,P0=0.2,则n=266，即病例对照各纳入266例，最终纳入研究的共有330 例肝癌患者及464 例健康对照。所有研究对象签署了知情同意书，本研究经医院伦理委员会审核批准。

1.3资料的收集方法和内容 采用统一编制的调查表，由经过统一培训的调查员对所有调查对象进行面对面的访谈。调查内容包含一般人口学特征、居住史、环境因素、饮食习惯、吸烟饮酒史、饮茶史、生活习惯、肝病史、肿瘤家族史等。除人口学特征外，调查涉及的问题均是患者发病前1年的情况或习惯等。

1.4乙肝表面抗原检测 清晨空腹采集5mL外周血，使用北京万泰公司生产的ELISA试剂盒检测血清乙型肝炎表面抗原。

1.5质量控制 由课题设计者严格选择调查员、统一培训内容、包括严格规定各项内容的填写要求、讲解研究目的、询问方式、问卷评估方法等，对缺项、漏项、填错或其他填写不明的情况及时进行更正。问卷回收后，应用Epidata3.0软件进行数据双录入，核查无误后锁定数据库。

1.6统计学方法 应用SPSS22.0软件进行统计学分析。计数资料以频数和百分比表示，组间分布差异比较采用χ2检验或Fisher精确概率法。采用非条件Logistic回归模型，进行单因素和多因素分析，筛选相关影响因素，并计算OR值及其95%置信区间，检验水准a=0.05。

2结 果

2.1一般人口学特征 回收有效问卷794份，有效回收率100%，病例组共330例，其中男占81.21%；中位年龄54岁。对照组共464例，其中男占76.08%，中位年龄51岁。两组在性别、年龄、民族、城乡分布均衡可比(P>0.05)，但两组间文化程度分布差异具有统计学意义(P<0.05)。表1.

2.2肝癌相关因子的单因素Logistic回归 校正文化程度混杂因素，结果发现原发性肝癌可能的危险因素有接触农药(OR=1.43)、家庭装修(OR=3.10)、烟熏食物(OR=2.58)、被动吸烟(OR=4.01)、经常饮酒(OR=3.21)、总是饮酒(OR=6.78)、慢性肝病史(OR=9.26)和乙肝表面抗原阳性(OR=15.06)；保护因素有常食水果(OR=0.26)和喜欢饮茶(OR=0.20)。见表2。

表1 研究对象的人口学特征分布比较

表2 原发性肝癌相关因子的单因素Logistic回归分析

2.3肝癌相关因子的多因素Logistic回归 将表2中组间分布有统计学差异各因素，以及各因素与乙肝表面抗原间交互项均放入回归模型中，经文化程度变量校正后得出，原发性肝癌可能的危险因素有家庭装修(OR=2.36)、接触农药(OR=2.01)、被动吸烟(OR=2.10)、经常饮酒(OR=4.48)、慢性肝病史(OR=5.00)和乙肝表面抗原阳性(OR=7.77)；保护因素有常食水果(OR=0.38)和喜欢饮茶(OR=0.14)；乙肝表面抗原与饮酒因素间存在交互效应。见表3.

表3 原发性肝癌相关因子的多因素Logistic回归分析

表4 乙型肝炎及饮酒与原发性肝癌发生的相关性

2.4乙肝表面抗原与饮酒因素间的分层分析 将不常饮酒且乙肝表面抗原阴性作为参照组，分层分析结果显示，常饮酒与乙肝表面抗原阳性对原发性肝癌发生具有协同作用，乙肝表面抗原阳性且经常饮酒显著增加原发性肝癌发生风险(OR=83.06)，见表4.

3讨 论

原发性肝癌是由多病因、多环节共同作用所导致的肝脏疾病，且一些致病因素间可能存在着一定的交互效应[7]。本课题组对重庆垫江地区人群进行了PHC致病因子的病例对照研究，并探讨饮酒与HBV感染之间是否存在协同致PHC的作用。本研究表明，HBV感染、慢性肝病、饮酒、吸烟、家庭装修、烟熏食物、接触农药是重庆垫江地区人群原发性肝癌发生的主要致病因素，其中以乙肝表面抗原阳性居首(OR=7.77)，而常食水果(OR=0.38)和喜欢饮茶(OR=0.14)为保护性因素，而食用烟熏食品在多因素分析中差异无统计学意义，与有关报道结果不一，可能原因是，经过宣传教育，人们对肝癌认识提高，不良饮食习惯有一定改善，如烟熏食品、油炸食品食用减少，但吸烟、饮酒等不健康生活方式仍是原发性肝癌发生的主要致病因素，需要进一步加强干预。

本研究得出乙肝表面抗原和饮酒史间具有交互作用(OR=20.29，P<0.01)，在调整了各种混杂因素的影响后，经常饮酒且HBV感染者发生PHC的风险进一步提高，OR值达83.06，提示饮酒在HBC感染者PHC的发生中可能存在协同作用，与文献报道一致[8-12]。因此，HBC感染者的饮食等生活方式的健康教育至关重要，不良的饮食生活习惯是导致其发生PHC的重要诱因。

重庆垫江地区是农业县，经济发展较落后，居民卫生状况较差，对传染病的防护意识弱，HBV感染者基数庞大，PHC发病率较高，推广PHC防治科普教育工作是必要的。53%的HCC与HBV感染相关，慢性HBV携带者HCC的发生率较非HBV感染者高100倍[13]。有文献报道加强乙肝疫苗免疫接种工作是控制乙肝最经济有效的措施之一[14-15]。针对本地区PHC致病高危因素，积极防治HBV感染[16]、严格限酒控烟，教育大众养成良好生活习惯，实行绿色家装，特别是对具有嗜酒的HBV感染者进行动态追踪及监控，对降低本地区PHC发病率大有裨益。