让每个人都看得起病，不只是降低药价这么简单

■文/周叶斌

电影《我不是药神》上映后，在整个社会引发了一波激烈的讨论，关于药价的争议又到了风口浪尖，这波热潮中有对专利药定价方式的理性讨论，也有一些对医药行业的误解。

新药研发的艰难与新药的排他权

药物从研发到上市的10年甚至20年间的投入，并不是大家看到的一片药片生产成本的几块钱上能反映出来的。

首先，药物研发的周期长、投入大。从最初的试验假说到最后得到足够的临床数据，获得监管部门批准上市，10年能完成几乎是闻所未闻的神速。漫长的过程也带来了巨大的资金要求，研发越是进展到后期，投入越大。一个肿瘤药物三期临床试验的平均成本在2000万美元以上，而一个新药要获批往往需要至少两个成功的三期临床试验。

其次，药物研发的成功率极低。一个新药研发需要20年，不等于20年肯定能研发出一个新药。只有不到10%的新药能顺利通过所有的临床试验。即便到最后的三期临床试验，成功率也只有50%，而这还没有考虑临床试验前疾病机理假说的检验以及无数次药物筛选优化的支出。折腾几十年，最后几亿、几十亿美元打水漂的惨痛经历在新药研发中并不罕见。

电影《我不是药神》海报

新药研发漫长的周期以及巨大的不确定性带来了极高的风险，也让从事研发的医药企业极度依赖专利保护，以及其他的政策法规提供的垄断销售收入来保障长期巨额投入以及吸引投资。最近很多文章都说到因为专利制度造成药价高，实际上这种说法是有欠全面的，新药的高价是依靠药企获得的上市销售排他权，专利是获得这种权力的主要方式，但还有其他一些方法。

简单而言，在一个新药的专利期限内，拥有相关专利或有授权的药企有排他的生产销售权。专利的有效期是20年，但是，药企不可能等到所有临床试验完成后再申请专利等上市审批。药物的分子式结构或者大分子药的氨基酸序列在早期的研究过程就会遇到必须要公开披露的情况，所以专利申请一般都是在研发的前期。由于研发周期漫长，等到新药上市时，20年的专利保护时间有时只剩下三五年。实际上，由于很多新药会遇到上市时专利将近过期的窘境，相关法律还会另外给予新药一个固定的排他性生产销售时间，避免药企因为顾虑新药上市后专利保护时间太短无法获利而放弃一些正在研发的药物。比如在美国，无论专利还剩多久，美国食品药品监督管理局（FDA）批准的新小分子药会根据是否为新的化合物而享受3～5年的排他期，在这段时间内，哪怕专利已经过期，FDA也不会接受相应的仿制药上市申请。针对一些疾病还会有延长的排他期作为激励研发的手段，比如针对罕见病或儿童疾病的新药会有更长的排他期。

正是这些基于专利或者其他法规的排他权让药企在新药销售上很大程度地避开了同类药竞争的可能性，让新药研发不仅只是高风险，也可能会有高回报。可以说，没有各种排他权的存在，现在恐怕不会有依然愿意投钱研发的药企，也不会有资金愿意支持各种初创的新药研发公司，我们遇到的将不会是药价多少而是根本无药可用的问题。

医疗支付体系对药品定价的影响

由于受排他权保护的新药处于天然的垄断地位，在定价问题上就出现了药企相对主动，各个国家根据各自的医疗体系与法律进行部分干预的局面。最值得对比也对中国今后的医疗体制最有借鉴性的可能是美国与欧洲的新药定价议价区别。

美国的药品定价体系是对药企最为友好的。从政府监管角度说，美国新药的审批只考虑是否安全有效，FDA审批时完全不管药企今后定价。从支付体系上看，美国的医疗保险完全是市场导向的，不存在全国统一的医保制度。政府买单的最大的医疗保险项目——老年医疗保险计划（Medicare）是市场上药品的最大支付者，但法律规定Medicare不能和药企协议价格。另一方面，一个药能否进入Medicare保险范围只考虑治疗的有效性，这就导致只要过了FDA审批（审批本身就是审核有效性），无论定什么价，Medicare都会接受。这样一来，药企在美国的定价享有最大的自由度。另外考虑到国家经济富裕程度，众药企基本定下了美国药价最高的基调。很多报道说进口药国内卖得比美国贵，实际上这是有偏颇的，中国可能在征税方面会影响到药价，但考虑到基准价格的巨大差异，不会改变美国药更贵的局面。以格列卫为例，2001年刚上市时在美国的定价为3万美元/年，2012年时涨到了9.2万美元/年，2015年（美国专利过期前）已经到了14万美元/年。国内的正版进口格列卫虽然也不便宜，但无论哪一年，即使不考虑诺华公司在国内的赠药补贴，应该都不会超过美国的价格。

欧洲不同于美国，这些国家在医疗费用支付上有占绝对主导地位的国家统一保险。欧洲药品管理局（EMA）批准新药上市的标准与美国类似，只考虑安全性与有效性。但在这之外，新药在欧洲上市时还要考虑如何和每个欧洲国家的医疗保险体系协议支付报销。例如，英国国家卫生与服务优化研究院 (NICE)负责决定哪些药进医保，NICE做决定时不光考虑药品的有效性，还要计算每个药的“价值”，保证最后药钱“花得值”。但是，什么才叫“值”呢？

NICE评估药价的方式简单来说是先定下一个人生存质量良好的一年的价值，例如在英国，目前一年的评估值大约是3.5万英镑。假设新药A能延长癌症患者一年的生命，但因为不良反应以及病痛缓解程度不高，这一年的生存质量和健康人比低很多，NICE就会把这一年打个折扣，换算出使用药A增加每一质量调整生命年（Quality-adjusted life year，QALY）的价格。如果药厂提出的价格超过NICE认可的评估值，就没法进英国的医保，实际上也就无法在英国上市。当然，具体操作上涉及非常复杂的计算，而且NICE还有其他的考虑因素，比如是否还有其他药物可以选择、患者的呼吁与意见等。整体结果就是药企在欧洲的定价会比美国低，有时候还会低很多。2015年，格列卫在美国卖14万美元/年的时候，英国售价不到3万美元。在专利过期仿制药进入美国市场后的2016年，格列卫在美国一年的价格依然在8万美元以上。从这里也可以看出，一个国家的医保制度、医药支付方式有时候对药价的影响甚至超过仿制药竞争。

但是，欧洲的体制也存在一些缺陷。例如，增加了新药上市的复杂性，不可避免地推迟药品的上市时间。同一个药，欧洲上市一般会比美国晚1～2年。对一些患者而言，有时候几个月的新药上市时间差异可能是生与死的区别。因为《我不是药神》被一些人推崇的印度，无视专利，一味追求压价的结果就是药品上市时间远晚于欧美（平均落后5年，不少药品在欧美上市10年以后，在印度依然没有上市）。

另外，欧洲的医疗体系在新药上市审评过程中，不仅要求证明药物有效，还要证明有效程度是多少。这在现在新药突破最多的癌症领域，是有一定问题的。这几年癌症治疗的最大突破是免疫治疗，因为效果明显，还对多种癌症有效，很多药企是拿二期临床试验的结果或者肿瘤无进展时间的数据来提交审批的。这些数据用于说明药物有效是可以的，但往往不能回答NICE关于具体多有效的问题。很多肿瘤药申请审批的时候连总体生存率的数据都还没出来，这时候要计算增加多少高质量生命年，基本是不可能的。

一个国家选择什么样的原研药药价管理体系，不仅关系到药品的定价，还会涉及新药上市的时间和延迟程度。很多时候鱼与熊掌不可兼得，我们思考怎么让患者用得起药的时候不要忘了怎么让患者用得到药。

仿制药的出现与价格竞争

不难看出，无论政府或支付方有多大的议价余地，对于药企，拥有排他权的时段基本可以说是无忧无虑的时刻。一旦新药的排他期一过，理论上来说，只要有公司能生产出这个药，就可以向监管部门申请批准生产销售。从完全未知的世界里找出一个可以治病的分子很难，但如果是一个已知治疗有效的药物分子式摆在你面前，照葫芦画瓢“山寨”一个出来，门槛与风险可是大大降低了。

因此，原研药排他期结束的必然性也催生了一个相对风险小、进入门槛低的仿制药行业。相比原研药的高价格，售价相对较低的仿制药，实际上也是维持一个医疗体系能长期运营的必需品。然而，即便没有了前期的探索与研发，仿制药的进入门槛会低一些，但也不是一个小作坊能生产出来的。仿制药一样要经过药品监管部门审批才能上市销售。由于仿制药的治疗效果已经由原研药的临床试验验证了，需要证明的就是仿制药和原研药的一致性，一般通过有效成分的最终血液浓度来评估。FDA标准允许仿制药与原研药有20%的差异，但研究表明美国市场上的仿制药与原研药差异一般在5%以内。这样一来，在化学合成提纯、制剂、大规模生产等方面，仿制药的生产和原研药是一样的，仿制药申请上市后一样要接受监管部门的质量监控。

仿制药的出现确实可以降低药价，竞争激烈的情况下，仿制药定价可能只有原研药的10%～20%。但是，这必须是在良性竞争的情况下。同一个药，仿制药生产企业越多，对比原研药的价格降幅会越大。2017年美国的一项研究表明，只有一家仿制药厂参与的仿制药平均价格是原研药的87%，如果有3家不同厂商参与竞争，仿制药平均价格就只有原研药的60%了。

很多人可能会觉得没有了研发风险的仿制药行业应该是不缺乏参与者的。实际上，不少仿制药缺乏有效竞争，价格降幅非常有限，甚至还有仿制药涨价的情况。为什么会出现这种局面？首先，能把仿制药做到质量过关，通得过监管部门一致性评估的医药企业并不多，再加上企业还要具备能在市场上推广处方药的实力，这就往往出现仿制药够资质的参与者少导致的实质垄断局面。其次，作为企业，仿制药生产商也会追求高利润的产品，一些利润低的药甚至会出现没人愿意生产的状况。2015年，美国就在这种仿制药竞争不充分的情况下发生了著名的马丁·什克雷利（Martin Shkreli）事件。什克雷利的公司收购了治疗疟疾以及一些其他寄生虫病的药物达拉匹林（Daraprim）在美国的生产销售权，这是一个专利早已过期的老药，因为销售价格不高且市场小，没有其他厂商愿意生产这个药。什克雷利收购了生产销售权后一夜提价50多倍，一片药从13美元直接涨到了750美元，让药品采购人员彻底傻眼的同时也在美国引爆了药品定价的争议。

需要指出的是，即便是一些能吸引多方进入的市场较大的仿制药，最后的价格最多也只能降到原研药的10%，未必能完全解决患者的经济负担问题。以格列卫为例，美国2001年刚上市的价格为3万美元/年，价格降到10%依然会是3000美元/年，如果这3000美元全让患者家庭自己负担，中国有多少家庭能长期负担得起？即便在人均可支配收入最高的上海，2016年城镇居民人均可支配收入也不到6万元人民币。

一个良性竞争的仿制药市场，对医疗最大的贡献不是直接让个人买得起药，而是降低整体社会医疗支出，缓解全世界都在面对的社会总体医疗保障支出日渐超出可承受范围的危机。而个人能否用得起药，依靠的是一个良好的社会医疗保障体系的建立。

寻找合适的定价方式与医疗体系

支付方的议价可以在一定程度上降低新药价格，借鉴欧洲国家的药价与药效挂钩方式也是可取的。虽然这在一定程度上会造成新药上市的推迟，但是，考虑到高药价带来的对整体医疗资源的占用，这种牺牲恐怕是必须的。至于具体议价的目标是什么，怎样在保持药企研发以及推广新药上市的积极性的同时降低药价，是需要政策制定者仔细推敲讨论的。一个竞争激烈的仿制药市场也会降低药费开支，但这个市场必须如同新药一样经受严格的监管。也正因此，《我不是药神》里的模式不应该被允许，这种行为实质上让生产商规避了药品监督管理机构的审核。药品的生产是一个非常复杂的过程，个人很难判断一个药企的质量水平。《我不是药神》原型人物后来引发的争议，实际上也是由于个人代购时无法判断那么多种仿制药，到底哪个好，哪个可能有问题。

无论是新药还是仿制药的议价监管都应该伴随整个药品生命周期。我们不仅要看一个药刚上市时的价格，还要关注整个产品周期里的变化。目前世界上销量最高的专利药，如用于自身免疫病的修美乐（Humira），最近5年价格涨了一倍多。新基（Celgene）公司最近刚决定将所有产品在美国售价提高5.4%，需要注意的是，这是根据医疗通胀率来确认涨价幅度的，是高于一般的通货膨胀率的，个别产品的售价还会提得更高。更为离谱的是一些药企剑走偏锋，通过与仿制药企业签署协议，人为推迟仿制药上市时间，延长原研药的周期。这些行为对医疗体系的破坏远比专利药本身的高定价更大。最近对美国Medicare支出前十位的处方药统计发现，在2011—2015年间，在排除通货膨胀因素后，这10个药的开支增加了32%，使用其中一种药的人数却减少了32%。也就是说，大家付了更多的钱，受惠的患者却在减少。中国的医疗体制在革新，希望我们能在这个过程中避免这些欧美国家遇到的问题。

讨论药价不应脱离整个社会医疗保障体系的情况。药价可能是所有医疗费用里最引人注目，也最容易产生争议的一项。关于药价的争议也不限于中国，即便是国人眼中富裕且社会保障良好的欧美国家，近几年对于药价高昂也处于群情激愤状态。但是，药价并不是医疗负担的全部，很多时候药价甚至只是医疗负担的一小部分。即便有着全世界最高的药价，最积极的天价新药上市，美国处方药开支占整体医疗支出也只有10%，排在住院费用（32%）、医务人员临床诊断服务费用（20%）之后（数据源于2016年美国CMS统计）。

中国的医疗也要考虑整体的医疗负担与支出，不能只片面考虑其中一个部分。医院的经营、医务人员的收入、药品的支出，这些都会是医疗支出的组成部分。我们应该如何去分配？我们的总体医疗支出应该在怎么样的水平？患者应该承担多少医疗费用，多少应该由我们的社会保障体系来支持？现代医学以及制药业的发展，我们已经不能指望普通患者可以独自承受全部医疗费用，现实地说，只有绝大部分都由医保或其他社会保障体系、商业保险来支付，普通人才可能看得起病。那么，我们的医保总体预算应该是多少才能满足需求？

每个人都希望生活在一个生病后能得到有效医治的世界里。但是，要有这样的医疗环境、管理良好的医院、优秀的医务人员、积极研发的制药企业以及高普及的有效药缺一不可。这些都需要有一定的经济投入才能实现。如果中国现在不能大幅增加总体的医疗预算，那不如从清理医保里一些有效性可疑的中药方剂、注射液以及未经一致性认证的“仿药”开始，更合理地分配有限的医疗资源。