妊娠期糖尿病对子代婴儿期甲状腺功能的影响

叶侃 宋媛 刘萍 孔锐 周琴 李蓓荃

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus,GDM)是指妊娠期发现或首次诊断糖耐量异常的疾病。在怀孕期间由于多种激素因素而产生抵抗胰岛素的作用，使胰岛素分泌减少而导致血糖升高。随着我国经济水平的提高，生活环境的改善，近年来我国糖尿病发病率也不断攀升；婚育年龄推后，二胎政策的全面放开，35岁及以上的高龄产妇比例明显上升，妊娠期糖尿病的高危因素发生比例显著上升，导致我国GDM高发[1]。GDM不仅对围产期的母儿有不良影响，还会影响到子代的远期生长发育[2]。已有研究表明母亲妊娠期糖尿病，与子代智力缺陷存在相关性。这可能与GDM导致的宫内高血糖环境、GDM孕妇甲状腺功能紊乱密切相关[3]。本研究探讨了孕妇妊娠期糖尿病对子代婴儿期体格发育，甲状腺功能，智力发育的影响。

对象与方法

一、对象

选取2015 年1 月—2015 年12 月在苏州市立医院本部产科常规产前检查及足月(孕周37～42周)分娩，并能够按照项目要求完成随访研究的孕妇的子代共104例，其中确诊为GDM孕妇所分娩的子代为GDM 组(n=42 例)，同期血糖正常的健康孕妇所分娩的子代为对照组(n=62 例)。两组在胎龄、性别、分娩方式、母亲年龄、六个月内喂养方式等方面进行比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。该研究已通过医院的医学伦理委员会科研项目伦理批准，且有家属知情同意书。

二、方法

1. GDM诊断标准：依据中华医学会妇产科分会产科学组与中华医学会围产医学分会妊娠合并糖尿病协作组制定的《妊娠合并糖尿病诊治推荐指南》[4]关于GDM 的诊断标准，对所有尚未被诊断为糖尿病的孕妇，均在妊娠24～28 周采用75 g葡萄糖负荷进行口服葡萄糖耐量试验(oral glucose tolerance test，OGTT)进行筛查，OGTT 的诊断界值如下：空腹血糖(FPG)≥5.1 mmol/L(92 mg/dl)或1 小时血糖≥10.0 mmol/L(180 mg/dl)或2 小时血糖≥8.5 mmol/L(153 mg/dl)，任何一点血糖值达到或超过上述界值即可诊断为GDM。

2.排除标准：①双胎或多胎；②胎盘早剥；③脐带脱垂、真结、扭转；④妊娠合并紫绀型先天性心脏病或伴心功能不全；⑤呼吸道疾病；⑥重度贫血；⑦妊娠期高血压；⑧妊娠合并慢性肾炎；⑨新生儿先天性发育畸形、新生儿疾病史，新生儿围产期缺氧史、窒息史。

3.研究内容：两组研究对象分别在出生、12月龄时给予体检，记录其体格发育指标(身长、体重)，并于12月龄时抽取2 ml静脉血检测促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH)水平，采用Gesell 发育量表检测其智力发育水平。

4. 具体测量方法：(1)身长、体重按《儿童保健学》[5]规定的标准测量工具及测量方法，进行测量和记录，体重精确到0.1 kg，身长精确到0.1 cm，并按WHO儿童体格发育评价标准进行评价。其中生长值定义为某横断面时间调查时婴儿的体重、身长的实测数值。(2) 12月龄体检时，抽取静脉血2 ml，Abbott 全自动化学发光免疫分析仪(ARCHITECT i2000 SR，美国雅培公司)检测TSH水平。(3) Gesell发育量表是世界上公认的经典智力发育诊断量表，也是目前国内应用较为广泛的儿童评估量表，评估内容分为适应性、大运动、精细运动、语言、个人-社交五个能区，适用于16天～6岁儿童整体发育评估，具有良好的信效度[6]。参加测试人员经统一培训后，严格按照量表指导语进行测试。Gesell 发育量表中发育年龄计算方法：该儿童在某一年龄阶段通过的项目数和该年龄的乘积之和，作为分子，所有通过的项目个数之和作为分母，得出的商数作为该儿童的发育年龄(developmental age,DA)；该儿童的发育商(developmental quotient,DQ)是用发育年龄除以生理年龄得到。

结 果

一、比较两组体格发育：出生体重分别为GDM组(3.3±0.5)kg，对照组(3.3±0.4)kg，出生身长分别为GDM组(49.9±1.2)cm，对照组(49.8±0.9)cm。12月龄体重、身长：体重分别为GDM组(10.6±1.2)kg，对照组(9.9±1.1)kg；身长分别为GDM组(79.5±4.4)cm，对照组(76.0±2.7)cm。协方差分析结果显示GDM 组12月龄身长、体重高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表1。

表1 GDM组与对照组体格发育的比较Table 1 Comparison of physical growth between GDM group and control group

Note:Compared with control group,*P<0.05.

二、比较两组12月龄TSH水平： GDM组TSH水平为(2.1±1.1)uIU/ml，对照组为(1.8±0.7)uIU/ml，GDM组略高于对照组，但两组比较，无统计学差异(P>0.05)。

三、比较两组智力发育水平： 12月龄GDM 组的适应性、精细动作、个人-社交水平，均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。GDM 组的大运动、语言水平，低于对照组，但无统计学差异(P>0.05)。见表2。

表2 GDM组与对照组智力发育商的比较Table 2 Comparison of theintellectual developmental quotient between GDM group and control

Note: Compared with control group,*P<0.05.

讨 论

GDM对子代婴儿期体格发育有影响。本研究提示GDM孕妇子代的出生体重、身长与血糖正常孕妇子代相比，差异无显著性，与赵金梅等研究一致[7]；12月龄体重，身长均高于血糖正常孕妇的子代，差异有显著性。GDM孕妇孕期高血糖环境改变了胎儿发育的宫内环境，使胎儿出现组蛋白的共价修饰发生改变或DNA 甲基化，并对胎儿的脂肪组织、胰岛细胞、及管理身体体重平衡的组织器官产生永久的影响。GDM孕妇子代出生后，胰岛素作用的主要靶器官可能存在胰岛素相关信号通路的调控基因表达异常，发生胰岛素抵抗及肥胖，从而导致糖代谢异常。婴儿出生后第一年又是第一生长高峰，GDM孕妇子代体重、身长增长明显高于正常孕妇，成年后易发生肥胖及2 型糖尿病。

GDM对子代婴儿期甲状腺功能无明显影响。有研究表明GDM孕妇FT4水平明显低于健康孕妇[8]，可能与糖尿病孕妇糖耐量受损有关[9]。对于GDM对甲状腺功能的影响，有文献报道GDM孕妇甲状腺自身抗体阳性率[10-11]及亚临床甲状腺功能减退发病率均高于健康孕妇[12]。GDM高危孕妇比健康孕妇更容易造成甲状腺功能紊乱[13]，孕期母亲的甲状腺功能减退除了可能使胎儿流产、早产、先天畸形的发生率增加外，还会造成胎儿神经、智力发育所需的甲状腺激素不足，可导致胎儿神经系统发育受损，尤其是在胎儿脑发育的第一个阶段，以致影响到子代的智力水平[14]。本研究表明GDM孕妇子代TSH与正常孕妇子代相比，两组无显著性差异。这可能与研究样本量较小，仅监测至12月龄婴儿有关，今后有待于进一步增加样本，监测至更大年龄组。远期子代若TSH进一步升高，极有可能导致FT3、FT4水平下降，甲状腺功能的下降，从而导致其神经系统发育受损。

GDM对子代婴儿期智力发育有影响，是婴儿期智力发育的高危因素。既往研究表明，婴幼儿的认知发育同婴儿的体格发育、甲状腺功能有关。婴儿的体格发育正常是认知发育的前提，本资料中GDM孕妇子代，12月龄体重、身长均高于血糖正常孕妇子代，但是所有对象的体格发育指标都在正常范围内。本研究表明， 妊娠期糖尿病对婴儿12个月时的适应性、精细运动、个人-社交有一定影响；大运动、语言发育无明显影响。这可能是因为城市中父母文化程度较高，在意识上重视孩子的早期发展，注重1岁内对子代大运动、语言发育培训。通过提高教育孩子的方法，可以促进孩子的大运动、语言发育。

本研究表明GDM对子代婴儿期体格发育有影响，对其甲状腺功能及认知发育尚无明显影响。对远期是否存在影响，有待于进一步跟踪随访，为早期预防和干预提供有效依据。