妊娠期高血压疾病与小于胎龄儿的关联研究

米胜男 朱怡冰 闫会娜 郝永秀 刘莹颖 李楠 叶荣伟

小于胎龄儿(small for gestational age infants,SGA)是指出生体重低于同胎龄体重第10百分位数，或低于同胎龄平均体重2个标准差的新生儿。我国SGA发生率约为6.6%[1]。与适于胎龄儿相比，SGA更容易发生并发症，死亡率更高[2]，且SGA与身材矮小和成年期多种疾病相关[3]。SGA的发病机制未明。国内外研究表明，妊娠期高血压疾病(hypertensive disorders complicating pregnancy,HDCP)会导致SGA发生[4,5]，但是已有研究存在HDCP定义混乱，SGA诊断标准不统一，仅关注妊娠高血压综合征(pregnancy induced hypertension,PIH)[6]，样本量小，研究结果不同[7-9]等问题。本研究利用2006年—2009年“中美预防出生缺陷和残疾合作项目”在河北五个县开展的“孕期营养项目”研究中的相关数据，对HDCP和PIH进行区分并分别分析，对SGA的判定采用最新研制的我国新生儿出生体重参考曲线[10]，以探讨HDCP及其亚型与SGA的关系。

对象与方法

一、对象

研究对象来源于2006年—2009年在河北五个县开展的“孕期营养项目”的研究人群[11]，项目采用随机双盲对照实验设计，随机将孕妇分为三组，分别服用叶酸(0.4 mg)、叶酸加铁(0.4 mg叶酸、30 mg铁)、复合微量营养素(包括0.4 mg叶酸、30 mg铁以及其它13种微量营养素)。原项目关注的主要结局为围产儿死亡率，次要结局包括新生儿死亡率、婴儿死亡率、早产、出生体重、出生长度、妊娠持续时间等，本研究利用孕前和孕期检查中的血压测量数据，以及新生儿检查中的分娩孕周、出生体重、性别等判断HDCP及亚型和SGA。原项目纳入对象为长期居住于当地的20周岁以上，无活产生育史，无中重度贫血的孕产妇，且参加项目时怀孕不足20周。原研究共纳入18 775例孕产妇，剔除迁走(28例)、失访(33例)、死亡(2例)、在孕20周前自然流产或引产(548例)等样本，剩余18 164例样本，其中285例孕产妇缺少HDCP诊断相关依据，缺失率为1.6%，再剔除多胎妊娠67例，死胎死产82例，206例缺少SGA诊断相关依据(缺失率为1.2%)，262例分娩孕周或子代出生体重异常，最终纳入本次研究的样本总数为17 262例。

二、方法

1.相关变量定义：根据数据情况和研究目的，本研究对HDCP定义为：在孕前和孕期检查中，有1次血压超过140/90 mmHg或被医生诊断为“妊高征”者判断为HDCP患者。HDCP患者中出现血压大于等于160/110 mmHg的定义为重度HDCP，28孕周后发生的HDCP为晚发型HDCP，孕20周前出现HDCP定义为慢性高血压(chronic hypertension,CH)，孕20周后出现HDCP定义为妊娠高血压综合征[12]。以2015年新版男女新生儿出生体重百分位数为参考[10]，定义出生体重低于该性别该胎龄体重第10百分位数的新生儿为SGA。早产为分娩孕周满28周不满37周，足月为分娩孕周满37周不满42周。

2.统计学处理：使用SPSS 20.0软件进行统计分析，采用χ2检验进行单因素分析得到相对危险度(relative risk,RR)及95%置信区间(confidence intervals,CI)；采用非条件logistic回归进行多因素分析，得到比值比(odds ratio,OR)及95%CI；P<0.05为差异具有统计学意义。

结 果

一、一般情况

17 262例孕产妇平均年龄为(23.6±2.8)岁，平均BMI为(22.3±2.8) kg/m2。平均分娩孕周为(39.6±1.6)周；子代平均出生体重为(3 293.1±386.0)g，其中男性有9 070例(52.5%)，女性有8 192例。发生HDCP1 207例，发生率为7.0%，其中PIH为1 111例，CH为96例；轻型HDCP为1 121例，重型为86例；早发型HDCP为165例，晚发型为1 042例。SGA发生1 238例，发生率为7.2%。HDCP组SGA的发生率为8.2%(99/1 207)高于非HDCP组的7.1%(1 139/16 055)，但是差异无统计学意义(P=0.150)，RR值为1.17(0.94,1.45)。

二、HDCP对SGA的影响

1.早产和足月分层后HDCP对SGA的影响：为了探讨HDCP与SGA的关系是否受到早产的影响，以早产和足月进行分层分析，结果见表2。早产孕产妇中，HDCP组发生率为9.9%，大于非HDCP组的1.4%，且差异具有统计学意义(P<0.001)，早产孕产妇中患HDCP者发生SGA的RR值为7.94(3.14,20.03)；足月孕产妇中，HDCP组发生率为8.2%，大于非HDCP组的7.3%，差异无统计学意义(P=0.268)。

表1HDCP与非HDCP组孕妇一般特征的比较
Table1Comparison of the maternal characteristics between HDCP and non-HDCP

VariableNHDCP(%)Non-HDCP(%)Age(years)∗ 20～2413 139858(71.1)12 281(76.5) 25～293 508289(23.9)3 219(20.1) ≥30615 60(5.0) 555(3.5)BMI(kg/m2)∗ <18.51 008 35(2.9) 973(6.1) 18.5～24.913 881857(71.0)13 024(81.1) ≥25.02 373315(26.1)2 058(12.8)Occupation∗ Farmer15 7181 062(88.0)14 656(91.3) Other1 544145(12.0)1 399(8.7)Ethnicity Han17 0621 197(99.2)15 865(98.8) Other200 10(0.8) 190(1.2)Education∗ High school graduation14 120934(77.4)13 186(82.1) University and above3 142273(22.6)2 869(17.9)Gravidity∗ First pregnancy16 4721 116(92.5)15 356(95.7) Greater than 1787 91(7.5) 696(4.3)Groups of pill-taking Folic acid5 741424(35.1)5 317(33.1) Iron-folic acid5 772390(32.3)5 382(33.5) Multiple micronutrient5 749393(32.6)5 356(33.4)

*Compared between two groups,P<0.05

表2早产和足月分层后HDCP与非HDCP组SGA发生率的比较
Table2Comparison of the incidence of SGA in HDCP and non-HDCP groups stratified by preterm and term birth

GroupNSGA(%)RR(95%CI)Preterm birth7.94(3.14,20.03) non-HDCP88112(1.4) HDCP818(9.9)Term birth1.14(0.91,1.43) non-HDCP14 6821065(7.3) HDCP99088(8.2)

2.HDCP各亚组与SGA的关系分析：将HDCP按照亚型、严重程度和发病时间分组进行分析，结果见表3。可见各组SGA发生率均高于非HDCP组。调整混杂因素后，PIH组(P=0.028)、重度HDCP组(P<0.001)和早发型HDCP组(P=0.015)的SGA发生率与非HDCP组的差异具有统计学意义。

表3HDCP各亚组SGA发生率比较
Table3Comparison of the incidence of SGA in HDCP subgroups

GroupNSGA(%)OR(95%CI)Adjusted OR∗(95%CI)Non-HDCP16 0551 139(7.7)1.001.00HDCP1 086 99(9.1)1.17(0.94,1.45)1.31(1.06,1.63)Subtype PIH1 111 90(8.1)1.15(0.92,1.44)1.29(1.03,1.62) CH96 9(9.4)1.36(0.68,2.70)1.57(0.78,3.14)Severity Mild1 121 85(7.6)1.07(0.85,1.35)1.19(0.94,1.50) Severe86 14(16.3)2.55(1.43,4.53)3.63(2.00,6.58)Onset time Early-onset165 18(10.9)1.60(0.98,2.63)1.86(1.13,3.07) Late-onset1 042 81(7.8)1.10(0.87,1.40)1.23(0.97,1.56)

*Adjusted by maternal age,BMI,occupation,ethnicity,education,gravida,pregnancy test times,preterm,pregnant women smoking before pregnancy,husbands smoking before pregnancy,pregnant women passive smoking,and the groups of pill-taking.

3.HDCP与SGA关系的多因素分析：在HDCP与SGA关系的多因素logistic分析中，纳入可能的混杂因素，得到结果见表4。在校正了孕产妇年龄、BMI、职业、民族、文化程度、孕次、孕检次数、早产、吸烟情况、增补微量营养素分组的影响后，观察到HDCP与SGA的发生有关联(P=0.015)，调整后OR值近似为1.31(1.06,1.63)。

讨 论

SGA是围生期患儿发病和新生儿死亡的重要原因之一[13]，SGA还会影响个体的生长发育，影响各器官功能和神经认知能力，导致成年期多种疾病。SGA的机制尚不明确，对SGA的预防也仅限于改善母体营养状况等方式。既往研究表明，母亲妊娠年龄过小或过大、孕前低体重、主动和被动吸烟、初产、妊娠期高血压等与SGA的发生相关[14,15]。

国内外关于HDCP与SGA的研究数量有限，较多为PIH与低出生体重的关联的研究。既往研究发现，HDCP会导致SGA，且严重程度越高、发病时间越早，SGA发生率越高[16]。但既往研究存在局限，如对于高血压和SGA的诊断标准各异；对于HDCP整体关注很少，多关注低出生体重而忽略孕周对出生体重的影响；研究多基于医院，样本量小；研究结果不一，多个研究结果证实HDCP与出生体重相关，但Xiong[17]等研究结果表明HDCP不影响足月产儿的低出生体重发生率，Heard[18]等研究发现CH对SGA的发生没有影响。

表4HDCP对SGA影响作用的多因素logistic分析
Table4Multivariate logistic analysis of the effect of HDCP on SGA

VariableβOR(95%CI)HDCP Non-HDCP∗1.00 HDCP0.271.31(1.06,1.63)Maternal age 20～24∗1.00 25～29-0.340.71(0.61,0.84) ≥30-0.190.83(0.59,1.17)BMI <18.5∗1.00 18.5～24.9-0.620.54(0.44,0.66) ≥25.0-1.010.37(0.28,0.48)Occupation Farmer∗1.00 Other0.051.05(0.83,1.33)Ethnicity Han∗1.00 Other-0.220.80(0.44,1.44)Education High school graduation∗1.00 University and above-0.130.87(0.73,1.04)Gravidity First pregnancy∗1.00 Greater than 1-0.011.00(0.74,1.33)Pregnancy test times 1～5∗1.00 6～10-0.380.68(0.58,0.80) ≥11-0.270.76(0.62,0.93)Preterm No∗1.00 Yes-1.430.24(0.15,0.38)Pregnant women smoking before pregnancy No∗1.00 Yes0.541.72(0.39,7.65)Husbands smoking before pregnancy No∗1.00 Yes0.211.23(1.07,1.42)Pregnant women passive smoking No∗1.00 Yes-0.320.73(0.49,1.07)

*Reference group

本研究在调整混杂因素后得到的结果提示HDCP与SGA相关。按早产和足月分层后发现，早产孕产妇中HDCP与SGA相关；足月产孕产妇中HDCP与SGA不相关。有研究表明，HDCP对足月儿的出生体重没有影响[17,19]，本研究结果支持该结论。对HDCP亚型与SGA关系进行分析发现，调整混杂因素后，PIH、重度HDCP和早发型HDCP与SGA的发生相关，而CH、轻型HDCP和晚发型HDCP与SGA的发生不相关(P>0.05)。本研究结果提示，HDCP是SGA的危险因素，且HDCP的严重程度越高、患HDCP的时间越早，越容易娩出SGA，HDCP分型中的PIH与SGA有关，但CH与SGA无关。有研究发现，PIH组和CH组SGA发生率均升高，但CH组SGA发生率与正常血压组没有区别[18]，本研究结果与此一致。

本研究利用不同性别的出生体重曲线判断SGA，消除了性别对于研究结果的影响。已有研究表明，服用叶酸会降低SGA的发生率[20]，本研究纳入的孕产妇均服用叶酸，会降低对SGA发生率的估计，但分析结果表明增补微量营养素分组不影响对HDCP和SGA关系的判断。本研究结果表明CH与SGA无关，可能是因为患有CH的孕产妇在孕早期就注重营养，减少了SGA的发生，而原项目没有收集饮食相关数据，无法排除饮食混杂，但也可能由于PIH和CH机制不同，导致其对SGA的影响不同，还需要进一步研究。

综上所述，HDCP是SGA发生的危险因素，应倡导适龄怀孕，保持合理BMI，减少主动被动吸烟发生，提高孕检积极性，给予患HDCP的孕产妇合理的营养指导，加强围产期监测和干预，以减少SGA的发生。