妊娠期睡眠呼吸障碍暴露对后代神经行为发育的潜在危害

雷洁 李生慧

神经系统是人体最精细，结构和功能最复杂的系统。自胎儿早期神经管形成和分化起，神经系统一直处于快速发育中，尤其在围生期，脑细胞分裂增殖达高峰，细胞的数量、体积，轴突生长，突触形成，以及大脑皮质沟回的发展十分迅速。脑发育过程既受内在基因精确的时空调控，同时又依赖于母体环境、胎盘供血供氧等外在因素[1]。妊娠期女性由于特殊的生理结构和激素变化，睡眠呼吸障碍(sleep-disordered breathing,SDB)的发生率较非妊娠期增高2～3倍[2,3]。SDB可引起机体间断性低氧和二氧化碳潴留，相关疾病包括单纯鼾症、上呼吸道阻力综合征、阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)等。国内一项调查显示，孕期SDB的发生率为25.84%[4,5]。国外调查的数据还要更高一些，孕期SDB可达35%，尤其孕晚期并发妊高症者甚至高达85%[6,7]。尽管研究结果尚不一致，目前的观点倾向将妊娠期SDB暴露视为胎儿宫内生长受限(intrauterine growth restriction,IURG)的危险因素，尤其是中重度SDB[8,9]。本文从已知的基础医学、动物实验、流行病学调查和临床研究等方面寻找妊娠期SDB暴露对子代脑发育潜在危害的证据，为今后进一步开展临床研究和早期干预提供参考。

一、妊娠期SDB暴露对胎盘供血供氧的影响

孕期SDB可引发母体一系列生化级联反应而影响胎盘正常供血供氧(见图1)。宫内监测发现，母亲发生呼吸暂停和血氧饱和度下降时，胎心变慢、胎动减少[10,11]。Tauman等[12]调查足月妊娠伴睡眠打鼾的孕妇(排除妊高症、子痫前期等并发症)，分娩时采集胎儿脐带血分析发现有核红细胞(nRBC)、血浆促RBC生成素(EPO)及白细胞介素6(IL-6)三种物质明显高于非打鼾组孕妇。Ravishankar等[13]在一次小样本研究中，将孕妇分为OSA组、习惯性打鼾组和无打鼾组，分娩后检测脐带血nRBC数量和胎盘组织碳酸酐酶-IX(CA-IX)的表达，发现OSA组和打鼾组均显著高于对照组。CA-IX在正常组织表达极少，近年来的研究认为其是组织缺氧以及细胞对低氧采取调节机制的重要指标。上述研究结果表明妊娠期SDB暴露可以导致胎盘组织和胎儿缺氧，促发全身炎症反应和机体代偿性调节。

二、妊娠期SDB暴露与胎儿宫内生长受限

通过胎盘进行的氧气和营养物质交换是维系胎儿生长的物质基础。妊娠期SDB暴露理论上会导致胎儿IUGR，但现有研究结果尚不完全一致。例如2000年Franklin等[14]首次报道，母亲妊娠期打鼾的婴儿发生IUGR可能性增加；之后Micheli等[15]超过1 000人的队列研究也发现，妊娠期SDB暴露可以增加IUGR和小于胎龄儿(small for gestational age,SGA)发生率的风险；Chen YH等[16]基于人口数据库资料(>4 000人)进行大型横断面研究发现妊娠期合并OSA增加了低出生体重和SGA的风险。但也有一些大型队列回顾性或观察性研究并未发现SDB和IUGA之间的相关性[17，18]；Olivare等[19]在未排除母亲肥胖、并发妊娠高血糖等混杂因素之前，甚至发现，Berlin睡眠问卷调查睡眠障碍呈阳性的母亲与分娩大于胎龄儿(large for gestational age，LGA)之间相关，排除混杂因素后不再有统计学意义。矛盾的结论可能源于多数流行病学调查中对SDB鉴定或筛查标准不统一，且多采用问卷进行评估，缺乏客观性。此外，部分研究中没有排除母亲BMI、糖尿病、怀孕之前打鼾等混杂因素的干扰[20]。近期Pamidi等[21]应用多导睡眠监测，前瞻性地评估了孕晚期SDB与SGA之间的相关性，在排除了母亲孕前BMI、种族、胎龄、出生婴儿性别等混杂因素的干扰后，结果显示多导睡眠监测诊断的母亲SDB与分娩SGA的相关性具有显著性，而仅基于孕晚期孕妇或家人主诉的SDB症状表现则与分娩SGA之间没达到统计学相关性。Fung等[22]通过监测宫内胎儿生长，绘制孕32周胎儿身长占出生身长百分位数的生长轨迹图，发现孕期OSA可以导致孕晚期胎儿身长生长轨迹呈现落后趋势。Kneitel等随后也采用胎儿宫内生长测量的方法证实，即使婴儿出生时不被视为SGA，但母亲SDB可使孕晚期胎儿生长速度减慢[17]。啮齿类动物实验同样发现，孕期间断性低氧会导致仔代低出生体重和生长迟缓[23-24]。由此可见妊娠期SDB暴露可以影响胎儿宫内生长，增加IUGR的风险。

图1 妊娠期SDB影响胎盘供血供氧的可能级联反应途径1.妊娠生理结构变化包括：BMI↑，颈围↑，口咽结合部面积↓，膈肌上抬肺功能残气量↓，导致机体通气血流比↓，氧合功能↓。膈肌张力代偿性↑，上呼吸道吸气时负压↑，仰卧位或睡眠时颈部肌肉松弛易出现上呼吸道完全或不完全塌陷。孕晚期明显。激素水平变化包括：雌激素、孕激素和胎盘生长素↑，导致血容量↑，鼻粘膜充血，孕激素可刺激呼吸中枢感受器增加通气驱动力，造成过度通气后的呼吸性碱中毒，使呼吸调节通路不稳定，尤其睡眠中易出现呼吸紊乱。2.孕期SDB主要表现睡眠中出现打鼾，或因气道完全或部分阻塞出现夜间间断性低氧，同时加重睡眠障碍，如睡眠觉醒、睡眠时间减少、睡眠周期短和白天嗜睡等。3.睡眠紊乱和间断性低氧血症可导致机体炎症因子IL-6,TNF-а,CRP↑，引发炎症损失反应。4.夜间易醒，睡眠减少，间断性低氧可刺激交感神经兴奋性增高，儿茶酚胺分泌增多。5.机体长期处于缺氧-复氧状态，导致大量氧自由基产生引发氧化应激反应。6.间断性低氧、睡眠紊乱和炎症因子等导致慢性下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)活性↑，当糖皮质激素分泌↑↑，可通过降低糖皮质激素受体的敏感性而加重机体炎症损失反应。7.儿茶酚胺和糖皮质激素分泌过多可使血管(包括胎盘血管)收缩。8.炎症因子、大量氧自由基和糖皮质激素可损伤胎盘血管内皮组织，引起胎盘功能下降。9.氧化应激可激活肾素-血管紧张素系统，导致血管收缩，血压升高。

三、妊娠期SDB暴露与胎儿及生后神经行为发育

妊娠期SDB暴露影响胎儿神经系统发育的专项人群研究很少。由于胎儿在缺氧早期可通过自身潜水反射以保证心、脑等重要器官供血，出现全身性代偿性血流重新分布，胃、肠、肾、皮肤血流会减少。孕中期胎儿脑血管自主调节机制发育成熟，允许在缺氧灌注压变化情况下保证脑血流稳定，并随脑供血减少，相应脑代谢也降低，从而保护脑组织减轻损伤[25]。但SDB是慢性间歇性的低氧，胎盘间歇性供血供养不足使胎儿长期处于缺氧-复氧状态，类似缺血-再灌注作用，脑组织是否也会受到不同程度的氧化应激损伤值得进一步深究。

1.宫内缺血缺氧对神经系统发育的损伤机制：氧气和营养物质对神经元和突触连接的生长至关重要，产前脑组织对低氧极为敏感[26]。缺氧引发脑损伤机制包括：①缺氧首先影响脑细胞能量代谢过程，ATP产生减少，脑细胞不能维持正常生理功能；②脑细胞缺血缺氧，细胞膜通透性增加，同时ATP合成不足致使细胞膜表面钙泵活性下降，细胞内Ca++超载，介导兴奋性神经递质(如谷氨酸)释放增加，谷氨酸可与未成熟的少突胶质细胞和轴突上的谷氨酸受体结合导致脑组织损伤[27]；③脑组织反复受缺血缺氧-再灌注影响，致使机体产生大量氧自由基，直接破坏血管内皮组织和脑细胞；④缺氧可引发机体炎症反应，如母亲SDB可使胎儿脐带血中IL-6增多，IL-6可增强B细胞功能，产生大量抗体和补体，同时刺激血小板源性生长因子增多和血管内皮粘附因子表达，进而造成血管内皮功能损伤，影响脑组织发育。Meta分析表明，IL-6、TNF-a等炎症因子增多与新生儿缺血缺氧性脑病导致的脑损伤高风险性有关[28]。⑤慢性缺氧和炎症因子可刺激HPA轴活性增加，糖皮质激素分泌过多也参与了脑部损伤机制。动物实验中，孕鼠给予糖皮质激素暴露或应用11-β羟基类固醇脱氢酶2型抑制剂(破坏胎盘对母体糖皮质激素的屏障)致使仔鼠出生体重减轻，造成长期性高血压、高血糖和HPA轴活性持续增高，以及表现出类似焦虑样行为[29]。Huang等[30]给怀孕中晚期母羊多次肌注倍他米松，发现延缓了神经髓鞘形成，但对神经轴突数目无影响。海马神经元是脑组织中表达糖皮质激素受体丰富区域，故药理浓度激素最有可能对海马产生效应。猕猴实验显示，孕晚期单次注射地塞米松，3天后即将分娩的胎猴海马CA区和齿状回神经元数目减少，减少程度与注射剂量呈正相关，这种改变即使在足月分娩的新生猕猴仍然存在。体外研究也发现，地塞米松能使大鼠脑皮质星状细胞中成纤维生长因子和神经生长因子基因表达，从而促进细胞凋亡[31]。

2.妊娠SDB暴露对动物仔代神经行为发育的影响：目前建立孕期SDB暴露的动物实验模型，经常采用结扎单侧子宫动脉或孕期间歇性低氧等方法，造成宫内缺血缺氧，引发宫内生长受限。Mallare等[32]将怀孕中后期豚鼠结扎单侧子宫动脉，造成宫内缺血缺氧，生后1周检测仔鼠的体重和脑重较正常对照组明显减轻，而且海马CA1区的锥体细胞层神经元和小脑浦肯野氏神经元的数目显著减少。海马区域主要参与学习和记忆功能，小脑参与运动和平衡功能，由于胎盘供血不全影响了脑组织发育方式，可能会导致动物生后神经行为发育缺陷。国内王东红等[33]采用低张性缺氧模型致胎龄13、15、17天小鼠宫内缺氧，新生鼠生后1、7、14、28、90天进行脑组织检测，90天进行Morris水迷宫实验，结果显示，与正常组比较，实验组小鼠海马CA3区锥体细胞层神经元数目显著减少，90天水迷宫实验中，逃避潜伏期延长以及穿环次数明显减少，表明小鼠的学习记忆力下降。Zhuravia[34]等将怀孕13.5天的大鼠给予缺氧暴露，发现仔鼠出生时大脑感觉运动皮质的神经组织结构发育延迟，而且影响到仔鼠生后第一个月时的正常运动应答过程。这些变化部分会随着年龄增长可以得以补偿，但即使成年后这些大鼠仍会表现出学习新的复杂的操作运动能力下降。

3.妊娠期SDB暴露对儿童神经行为发育的影响：尽管有报道妊娠期母亲打鼾可以增加婴儿打鼾的发生率[35]，而且临床研究也发现儿童期SDB与注意力缺陷，多动，情绪和行为紊乱等有关[36-38]，但不能简单推论孕期SDB暴露对儿童神经行为发育有影响。目前有关妊娠期SDB暴露对婴幼儿神经系统发育远期影响的研究甚少，缺乏对母亲孕期SDB的儿童的纵向研究，缺乏生后脑组织长期影像学检查结果。但基于本文上述提到孕期SDB是发生IUGR、SCA的重要危险因素，而大量关于IUGR，SGA和儿童期SDB对小儿神经行为发育影响的研究结果值得参考。磁共振成像结合超声检查显示IUGR可导致胎儿脑体积减小，IUGR早产儿以大脑皮质灰质区体积减小最明显[39，40]；出生SGA儿童即使到青春期，脑皮质体积与正常对照组相比仍呈现出偏小的趋势；出生SGA儿童IQ值测试在多数研究中都显示明显低于对照组，尽管差异从未超过1个标准差(15IQ点)[42]；SGA儿童10岁时发生学业表现不良和学习困难的可能性明显增高[43，44]；Tideman等[45]指出，基底神经节和大脑皮质区在孕晚期发展迅速，SGA儿童表现出的执行困难可能与基底神经节受损有关，而高层次的认知问题则可能损伤了额叶或顶叶皮质或连接皮质的白质纤维束。令人欣慰的是，目前已有专家学者开始关注此领域。Taunan等[35]在以色列孕产妇中观察母亲SDB对婴幼儿神经行为发育的影响，该研究采用婴儿发育量表对婴儿1岁时神经行为发育5个纬度(大动作、精细动作、社交、自助和语言)进行评估，结果发现妊娠期SDB降低了1岁时婴儿社交发育得分，使婴儿在该纬度得分低于100的风险增加了近16倍。由于样本量偏小，检验效能低，而未能发现所有的差异，而且无法排除随着诊视时间延长，或许会出现更多阳性结果的可能。此外该研究中不包括妊娠合并症和不良分娩结局的样本，故也不能排除SDB可通过影响围产期健康结局而影响婴幼儿脑发育的可能。

基于上述分析，尽管有关妊娠期SDB暴露对后代神经行为发育影响的研究有限，特别是人群流行病学的证据不足，且相关机制不甚明了，但这种影响应该确实存在，不论影响或大或小，都不容忽视。尤其当孕期SDB者出现其它合并症或胎儿发生宫内发育迟滞的迹象时，更应及早接受多导睡眠检查，早诊断、早干预，以期提高母亲和儿童健康水平。