Z-评分模型在胎儿法洛四联症中的诊断价值

李小芬，王红英，戴常平，李姣玲，黄丹萍，陈文敏

广州市妇女儿童医疗中心超声科，广东广州 510000；

法洛四联症（tetralogy of Fallot，TOF）是一种常见的先天性心脏病[1]，发病率为1/3600，占所有先天性心脏病的10%，基本病理为室间隔缺损、肺动脉狭窄、主动脉骑跨和右心室壁肥厚[2]。由于胎儿时期有动脉导管和卵圆孔的存在，出现右向左分流，右心室壁肥厚不明显，故胎儿时期的 TOF很少出现右心室壁肥厚，典型的超声表现仅有室间隔缺损、肺动脉狭窄和主动脉骑跨[3]。目前，胎儿超声结构筛查一般在孕18～24周时进行，此时轻症TOF胎儿的肺动脉狭窄表现较轻，主动脉与肺动脉内径相差不大，可能会造成漏诊。Z-评分模型不同于以往采用孕周大小建立胎儿心血管参数正常值的百分位参考范围，而是根据胎儿的双顶径、股骨径等径线建立心血管参数标准，因此其校正效能更高，可用于定量评估胎儿先天性心脏病引起的各心血管测量指标的改变[4]。陆红妤等[5]根据 1418名正常胎儿心脏数据建立了正常胎儿主动脉和肺动脉内径的Z-评分模型，现以此为基础，比较正常胎儿和 TOF胎儿肺动脉内径（pulmonary artery diameter，PA）Z-评分、主动脉内径（aortic diameter，AO）Z-评分及 PA/AO，探讨上述指标诊断胎儿 TOF的价值，从而减少TOF的误诊、漏诊，同时可以为先天性心脏病的宫内治疗提供更精确的评估。

1 资料与方法

1.1 研究对象 回顾性分析 2014年 1月－2016年12月在广州市妇女儿童医疗中心超声科行胎儿超声心动图检查诊断为TOF（TOF组），并经出生后超声心动图、手术或引产后尸体解剖证实的病例。排除合并其他复杂心脏畸形者，但可纳入持续性左上腔静脉、右位主动脉弓、动脉导管缺失等合并轻微心内畸形者。共纳入28例，孕妇年龄22～42岁，平均（30.8±4.1）岁；孕21～39周，平均检查孕周为（28.0±2.5）周。如果孕期接受 1次以上胎儿超声心动图检查，仅选取首次诊断TOF的检查结果进行分析。选取同期在本院行胎儿超声心动图检查且经出生后超声心动图证实为心脏结构正常的单胎妊娠孕妇 231例作为正常组，均于本院定期产前检查，并有明确的停经史，停经周数与早孕期超声显示的孕周相符合。剔除胎儿心内或心外异常者，以及孕妇有妊娠期糖尿病、高血压、心脏病等妊娠并发症或既往曾生育过先天性心脏病患儿者。检查前孕妇均签署知情同意书，本研究经本院伦理委员会批准。

1.2 仪器与方法 采用GE E8或Philips iU 22彩色多普勒超声诊断仪，探头频率3～5 MHz，选择中、晚孕及胎儿心脏检查条件。首先评估胎儿生长发育指标并初步了解各系统情况，再用顺序分段分析法对胎儿心脏进行检查。胎儿的AO在左心室流出道切面测量（图1A）；PA在右心室流出道切面测量（图1B）。测量时期均在左心室收缩末期，同时测量胎儿的股骨长。所有测量均由3位具有丰富胎儿超声心动图经验的主任医师完成，然后计算PA/AO。

图1 胎儿心脏超声测量AO和PA。AO于主动脉瓣环水平测量（A）；PA于主肺动脉瓣环水平测量（B）

1.3 统计学方法 采用SPSS 22.0软件，利用文献[4]的Z-评分模型计算正常组与TOF组AO和PA的Z-评分。采用独立样本t检验比较两组间AO Z-评分、PA Z-评分和 PA/AO的差异。绘制受试者工作特性（ROC）曲线，分析这3个指标诊断TOF的价值。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 正常组和 TOF组 AO Z-评分、PA Z-评分和PA/AO比较 文献[4]建立的正常胎儿股骨长与AO直线回归模型的斜率和截距分别为 0.101、-0.12，正常胎儿股骨长与PA直线回归模型的斜率和截距分别为0.114、0.28，正常组胎儿的AO、PA均与股骨长呈线性正相关（图 2），散点基本分布在文献[4]建立的直线回归模型的拟合线上或附近。正常组和 TOF组的PA Z-评分和PA/AO的分布不同（图3），在正常组和TOF组的AO Z-评分中，TOF组有14例数据与正常组的分布范围重叠。TOF组AO Z-评分明显大于正常组，PA Z-评分和PA/AO明显小于正常组，差异均有统计学意义（均P<0.01），见表1。

图2 正常组胎儿股骨长与主动脉内径（A）及肺动脉内径（B）的相关性。实线表示文献[4]中股骨长与主动脉内径或肺动脉内径的线性回归模型的拟合线

图3 正常组及法洛四联症组胎儿股骨长与肺动脉内径（A）、主动脉内径（B）、肺动脉内径/主动脉内径比值（C）Z-评分的散点图

表1 两组胎儿PA Z-评分、AO Z-评分和PA/AO比较（ ±s）

表1 两组胎儿PA Z-评分、AO Z-评分和PA/AO比较（ ±s）

注：TOF：法洛四联症；PA：肺动脉内径；AO：主动脉内径

t值 -12.433 18.677 26.729 P值<0.01<0.01<0.01

2.2 ROC曲线分析 分别以PA Z-评分、AO Z-评分和PA/AO为检验变量，以正常和TOF为状态变量，绘制ROC曲线。PA Z-评分、AO Z-评分和PA/AO的最佳临界值分别为-1.465、0.654、0.979（图4、表2）。TOF组全部胎儿的PA Z-评分及PA/AO均明显小于临界值，而21例AO Z-评分大于临界值；7例胎儿小于临界值，其中6例的检查时间均在孕28周前。

图4 PA Z-评分、AO Z-评分和PA/AO诊断TOF的ROC曲线。PA：肺动脉内径；AO：主动脉内径

表2 PA Z-评分、AO Z-评分和PA/AO的临界值及其诊断TOF的特异度、敏感度、约登指数及ROC曲线下面积

3 讨论

3.1 Z-评分模型评估胎儿心血管径线的优点 随着孕周的增加，胎儿心脏体积也在逐渐增大，AO和PA也随之增宽，而诊断胎儿 TOF时需要一个正常参考值范围。为此，国内有研究将594例胎儿按孕周分为13组，估算孕20～32周每个孕周正常胎儿三血管切面上AO和PA的95%CI，并尝试用于诊断胎儿大血管畸形[6]。但这种方法忽略了胎儿大血管径线是否与双顶径、股骨径等生长指标相符合，也未考虑胎儿生长受限等情况，因此有可能导致误判。相比之下，Z-评分模型是通过实际测量值与均值的标准差个数来描述其差异，Lee等[3]将胎儿非心血管生物学参数（双顶径、股骨径等）和心血管参数（AO、PA等）建立回归方程，并利用 Z-评分模型进行定量评估，能够更好地反映胎儿的心血管发育情况，并可进行动态监测。

3.2 PA Z评分、AO Z评分和PA/AO对TOF胎儿的诊断价值 本研究中全部 TOF胎儿的 PA Z-评分及PA/AO均明显小于临界值，而21例AO Z-评分大于临界值；7例胎儿小于临界值，其中6例的检查时间均在孕28周前，可能因为TOF具有渐进性的特点，在中孕期由于室间隔缺损较小，肺动脉狭窄不严重，右向左的分流量少，故主动脉增宽改变不明显，而随着时间进展，室间隔缺损增大和肺动脉狭窄加重，才会引起主动脉显著增宽。因此，如果在中孕期仅发现胎儿肺动脉发育稍差，内径稍窄，要考虑是否存在TOF，必须定期复查观察主动脉和肺动脉的发育情况，同时多切面扫查室间隔有无缺损，以免漏诊。与吴利红等[7]的研究结果不同，本研究发现胎儿TOF大血管径线改变以肺动脉狭窄为主，也与传统观点认为TOF最重要的病理改变是肺动脉狭窄相同[8]，这个差异可能是由于测量的方法不同所致，本研究采用二维模式，而前者采用三维STIC模式。

Pepas等[9]纳入25例 TOF胎儿，发现所有胎儿均存在PA/AO异常，并因此提出在产前超声中如果发现PA/AO异常，孕妇均应进一步接受针对性胎儿超声检查。高文娟等[6]研究发现 TOF胎儿普遍存在PA/AO减小，认为该指标对于诊断胎儿TOF具有重要价值。本研究以0.979为PA/AO的临界值，发现TOF组胎儿的 PA/AO<0.979者占 100.0%，其诊断TOF的敏感度、特异度和约登指数分别为100.0%、100.0%、1.000，进一步说明PA/AO变小是诊断胎儿TOF的重要线索。

3.3 Z-评分模型在产前诊断TOF中的意义 若胎儿同时出现室间隔缺损、主动脉骑跨和肺动脉狭窄的超声表现，诊断TOF往往较为容易且确定，但早、中孕期由于卵圆孔和动脉导管的存在，TOF胎儿的肺动脉狭窄和主动脉增宽改变轻微，部分轻型、非典型的TOF胎儿可能会被诊断为单纯的室间隔缺损而导致误诊、漏诊。此时通过胎儿的心血管Z-评分模型定量评价肺动脉和主动脉的发育情况，可提高 TOF的产前诊断率，且可利用Z-评分模型监测肺动脉狭窄程度的进展，对评估胎儿预后和指导优生优育均有重要的临床意义。

总之，PA Z-评分、AO Z-评分和PA/AO有可能成为诊断胎儿TOF的指标，其中最有价值的是PA Z-评分和PA/AO，Z-评分模型有助于定量评估胎儿心血管的发育情况。鉴于本研究采用回顾性分析方法、病例组样本量小以及对照组中仅选取正常胎儿的数据进行比较，因此本研究通过ROC曲线获得的临界值的检验效能有一定的局限性，需要进一步探究。