女童快速型中枢性性早熟早期预警及随访标志物的多中心研究

刘利梅 王 强 李艳红

中枢性性早熟(CPP)也可以叫做真性性早熟，由于下丘脑—垂体—性腺轴功能过早启动，GnRH脉冲分泌，患儿除有第二性征的发育外，还有卵巢或睾丸的发育。性发育的过程和正常青春期发育的顺序一致[1]。只是年龄稍有提前，主要包括继发于中枢神经系统的器质性病变和特发性性早熟。本病主要好发于6～8岁的儿童，在性别上以女童为主。该疾病的存在能够对女孩的月经初潮、身高和性器官发育造成影响，给患儿心理和生理上造成严重的影响。大部分发生中枢性性早熟的患儿需要接受治疗，目前的治疗法以促性腺激素释放类激素药物为主[2]。近年来研究表明在中枢性性早熟患儿中其中以快速型进展型性早熟对儿童影响比较大。本次研究通过对132例中枢性性早熟患儿的相关指标观察来发现能够提示快速进展型中枢性性早熟的指标。现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象 本次研究选取本院2014年6月-2017年1月期间在我院就诊的132新发的性早熟女童患者作为研究对象，根据发病特点分为快速进展型中枢性性早熟组(80例)和缓慢进展型性早熟组(52例)。入选标准：①青春期性早熟诊断标准为：8岁以前出现第二性征，GnRH激发试验黄体激素最大水平高于5 IU/L;③卵巢容积≥1 ml; ④骨龄检测超过生活年龄1岁以上。⑤排除患有潜在疾病，如脑肿瘤，甲状腺异常或其他疾病等[3]。分组依据：①半年内随访乳房发育Tanneer分期进展≥I期的患者；②线性生长(驻Ht≥4 cm)或骨龄(bone age,BA)成熟加速(BA/ CA (6m) >1),满足上述条件≥1，在满足上述条件一项或者一项以上的患者可以纳入快速进展型的中枢性性早熟组[4-5]；参与本次研究的所有女童或者女童看护人均签署了知情同意书。

1.2 方法 对两组女童的相应指标进行测定：身高、体重、体重指数、女童的乳房的发育程度(采用Tanner分期标准)，骨龄(Greulich-Pyle标准)、本次研究中血清学指标(黄体生成素、促卵泡激素、雌二醇、胰岛素生长因子I)采用DXI800进行检测和分析。超声下检查子宫容积及内膜厚度、卵巢容积和最大卵泡直径,子宫、卵巢容积按V=π/6×长×宽×厚公式计算[6-7]。

2 结果

2.1 两组患者的基本指标比较 两组患者在基本指标上其中黄体峰值/卵泡峰值、黄体值、促卵泡激素值、胰岛素生长因子、体重指数和骨龄与实际差值存在统计学差异(P<0.05)；子宫纵径、子宫容积、卵巢容积、最大卵泡直径、促卵泡激素峰值、黄体峰值、雌二醇、乳房分期和起病年龄在两组间不存在统计学差异(P>0.05)；见表1。

指标快速进展组(80例)缓慢进展组(52例)t值P值子宫纵径(mm)20.45±3.9220.61±3.751.292>0.05子宫容积(ml)2.06±3.921.79±3.451.235>0.05卵巢容积(ml)2.57±1.382.24±1.091.211>0.05最大卵泡直径(mm)5.37±1.644.98±1.721.523>0.05促卵泡激素峰值(mIU/ml)12.16±5.3712.12±6.021.452>0.05黄体峰值(mIU/ml)13.73±3.7612.64±4.131.053>0.05雌二醇(pg/ml)41.12±4.0930.78±2.091.623>0.05黄体峰值/卵泡峰值0.2±0.080.1±0.032.377<0.05黄体值(mIU/ml)0.70±0.030.21±0.012.881<0.05促卵泡激素值(mIU/ml)3.87±0.012.83±0.022.893<0.05胰岛素生长因子(mIU/ml)1.12±0.570.45±0.052.476<0.05乳房分期2.5±0.52.4±0.61.365>0.05体重指数(kg/m2)28.72±1.8325.45±1.541.895<0.05起病年龄(岁)7.35±0.677.22±0.581.352>0.05骨龄与实际差值(岁)1.32±0.910.85±0.282.453<0.05

2.2 随访半年后各指标差值比较 随访半年后对两组的相关指标进行观察发现身高、黄体值、促卵泡激素值、乳房分析体重指数变化和骨龄与实际差值两组对比存在显著的差异(P<0.05)；见表2。

指标快速进展组(80例)缓慢进展组(52例)t值P值子宫纵径(mm)1.53±0.17-0.16±3.751.292>0.05子宫容积(ml)2.06±3.921.79±3.451.235>0.05卵巢容积(ml)1.11±0.921.32±0.021.267>0.05身高4.21±0.233.01±0.172.981<0.05最大卵泡直径(mm)2.14±1.432.76±1.581.423>0.05雌二醇(pg/ml)3.42±0.753.89±1.741.623>0.05黄体值(mIU/ml)0.36±0.12-0.21±0.113.78<0.05促卵泡激素值(mIU/ml)0.54±0.730.37±0.121.756>0.05胰岛素生长因子(mIU/ml)-0.02±1.310.36±1.721.352>0.05乳房分期1.00±0.500.00±0.002.895<0.05体重指数(kg/m2)3.18±0.531.02±0.923.023<0.05骨龄与实际差值(岁)1.90±0.120.75±0.122.867<0.05

3 讨论

据2006-2010年健康保险评估统计报告，儿童青春期性早熟青少年在中国的数量迅速增加，基本与西方国家持平。在此期间治疗人数大约增加了4.4倍，医疗费用增加7.8倍[8-9]。青春期性早熟女孩数量增加的原因尚不清楚，有研究发现性早熟儿童具有西方饮食习惯和生活方式，如通过电视和互联网接触性刺激，环境污染也会扰乱体内内分泌水平等。近年来越多的学者建议对快速型中枢性性早熟进行早期诊断,能够为患者提供尽早的个体化的治疗[10]。对于改善患儿的预后具有重要的意义。

本次研究对比快速型和缓慢型中枢性性早熟的患者发现，黄体峰值/卵泡峰值、黄体值、促卵泡激素值、胰岛素生长因子、体重指数和骨龄与实际在两组患病女童中具有显著的差异(P<0.05)。部分研究证实血清黄体升高对 CPP 的诊断具有较强特异性[11]。Zung等发现血清促卵泡峰值越低、黄体/促卵泡激素峰值比越高提示快速型的风险越高[12]。张英华等[13]研究发现血清FSH、LH与身高、骨龄、卵巢和子宫容积均呈正相关，两种激素均具有能够促进机体性器官成熟的重要功能，在体内促卵泡激素的半衰期长于黄体，故促卵泡激素更加具有预测中枢性性早熟的意义[14]。青春期性腺类固醇激素的分泌增加可直接促进 GH 和 IGF的合成分泌增加[9]。该说法与本次研究的结果相一致。BMI作为评价人体体重情况的重要指标在本次研究中也与快速进展型有重要的相关性，肥胖如何引起发作青春期性早熟原因未明，但内脏脂肪积累已被作为影响中枢神经系统代谢的重要因素，其控制青春期的开始和进展，特别是通过早期周期性激活[促性腺激素释放激素(GnRH)的分泌[15]。在本次研究中显示骨龄与实际差值也与快速进展型的中枢性性早熟具有重要的关系。在本次研究中也提示了身高、黄体值、促卵泡激素值、乳房分析体重指数变化和骨龄与实际差值可以作为随访标志物重要观察指标。除了知道与快速进展型中枢性性早熟的相关的指标疾病演变过程中对以上指标的观察也显得额外的重要。及时发现的以上指标通过正确的干预能够显著地改善患儿的预后[16]。

综上所述：黄体峰值/卵泡峰值、黄体值、促卵泡激素值、胰岛素生长因子、体重指数和骨龄与实际差值指标可以作为快速进展型中枢性性早熟的早期预警提示指标，而身高、黄体值、促卵泡激素值、乳房分析体重指数变化和骨龄与实际差值是女童快速型中枢性性早熟进展的关键控制和关注的指标。