危重症患者万古霉素相关肾毒性研究进展

潘 晨，沈 素，温爱萍（.首都医科大学附属北京友谊医院药剂科，北京 00050；2.首都医科大学化学生物学与药学院，北京00069）

万古霉素是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（Methicillin-resistantStaphylococcus aureus，MRSA）感染的一线治疗药物，在危重症患者的抗感染治疗中具有重要地位[1-2]。但万古霉素相关肾毒性（vancomycin-associated nephrotoxicity，VANT）一直是临床关注的问题[3-4]，尤其是对于病情复杂、多合并脏器功能不全的危重症患者，这一问题更为突出。国内有2篇文献对VANT研究进行了综述[5-6]，但未检索到针对危重症患者的综述性文献。本文在检索近十年国内外相关文献的基础上，对VANT的机制和评估标准进行简单介绍，重点阐述危重症患者VANT的发生率和风险因素，以期为临床提供参考，并为后期的进一步研究提供相关进展性依据。

1 万古霉素相关肾毒性机制

万古霉素相关肾毒性的机制尚不明确。动物实验表明，其主要机制可能与氧化应激反应导致的肾小管细胞损伤有关[7]。Arimura等[8]对猪肾细胞的研究发现，万古霉素可促进线粒体超氧化物生成，引起线粒体膜去极化，造成肾小管细胞凋亡，损伤程度与万古霉素暴露时间和浓度呈正相关。且有研究发现，抗氧化剂，包括N-乙酰半胱氨酸、维生素C、维生素E和厄多半胱等，可改善万古霉素导致的肾损伤[9-10]，进一步解释了氧化应激反应可能是VANT的主要机制[11]。而且有文献报道了发生VANT的死亡患者案例，尸检结果证实为急性肾小管坏死[12-14]。

2 万古霉素相关肾毒性评估标准

目前多数危重症患者VANT研究采用由美国卫生系统药师协会、美国感染病学会、美国感染病药师学会推荐的评估标准（简称为IDSA标准），即应用万古霉素期间血肌酐连续两次较基线高44.2 μmol·L-1或增加50%以上，或连续两次估算的肌酐清除率较基线降低50%以上，同时排除其他肾毒性因素[15-22]。有部分研究采用急性肾损伤的标准，主要包括RIFLE（Risk，Injury，Failure，Loss of kidney function and End-stage renal failure）标准、AKIN（Acute Kidney Injury Network）标准和KIDIGO（Kidney Disease：Improving Global Outcomes）标准，分别将7日内血肌酐比基线值增加≥50%或估测肾小球滤过率下降≥25%[23-24]；48 h内血肌酐≥基础值的 1.5 ～ 2.0倍或增加≥26.5 μmol·L-1[25]；以及 48 h 内血肌酐升高≥ 26.5 μmol·L-1或 7 d内血肌酐≥基础值的1.5倍[26]作为VANT的评估标准。

目前已发现特异度、灵敏度高的生物标志物，如半胱氨酸蛋白酶抑制剂C（cystatin C）等可作为肾毒性指标[27-28]。有研究以各病区接受万古霉素治疗的患者为研究对象，发现以cystatin C作为评估指标时，VANT的检出率更高，且与VANT的相关性高于血肌酐[29]。然而，目前的危重症患者相关研究多以血肌酐水平作为VANT的评估标准，这可能是目前相关研究的缺陷之一；另外，由于相关研究的VANT评估标准不统一，影响了各研究VANT发生率结果的可比性。

3 危重症患者VANT发生率

危重症患者VANT的发生率从5.9% ～ 29.5%不等[16-26]，详见表1（*万古霉素持续输注，其余患者为常规间歇输注；**早发性肾毒性定义为开始万古霉素治疗7 d内发生的肾毒性）。Lodise等[30]和曲连悦等[31]的研究表明，ICU患者VANT的发生风险是非ICU患者的3倍和7.492倍。最近韩国的一项研究回顾性观察了315例接受万古霉素治疗的患者，结果表明入住过ICU患者比非ICU患者发生VANT的风险增加[OR = 2.86，95%CI（1.41，5.82）][32]。ICU患者VANT的发生风险显著增加主要归因于ICU患者的特殊性，包括病情复杂、合并多种疾病、基础情况差、接受多种侵袭性操作、联用多种肾毒性药物、住院时间长等[19,33]。

4 危重症患者VANT的的风险因素

目前国内外有多项研究探讨了危重症患者VANT的风险因素[16,19,21-24,26]，结果表明谷浓度、给药剂量、疗程、输注方式、联合应用其他肾毒性药物、以及患者的疾病状态均可能导致危重症患者发生VANT的风险增加。

4.1 谷浓度

Dong等[21]考察了万古霉素第五次给药前30 min内测定的谷浓度和危重症患者VANT的关系，发现万古霉素第五次给药前30 min内测定的谷浓度≥20 mg·L-1时患者发生VANT的风险增加0.345倍[OR =1.345，95%CI（0.963，1.879）]。Chuma等[16]回顾性分析了万古霉素初始谷浓度和VANT的关系，研究发现万古霉素初始谷浓度＜ 10 mg·L-1、10 ～ 15 mg·L-1、15 ～20 mg·L-1和≥20 mg·L-1时，对应的患者中早发性肾毒性发生率分别为6.3%、12.5%、14.3%和31.3%，其中≥20 mg·L-1和＜ 10 mg·L-1两组患者早发性肾毒性的发生率的差异具有统计学意义；该研究表明万古霉素初始谷浓度≥20 mg·L-1的患者发生早发性肾毒性（早发性肾毒性定义为开始万古霉素治疗7 d内发生的肾毒性）的风险增加[OR = 5.0，95%CI（1.3，19.1）]。

表1 危重症患者VANT发生率情况Tab 1 Incidence of VANT in critically ill patients

上述研究考察了万古霉素初始谷浓度与VANT的关系，还有部分研究考察万古霉素谷浓度最大值、谷浓度中位数或平均数与VANT的关系。Cano等[22]考察了开始万古霉素治疗4 d内万古霉素的谷浓度最大值与VANT的关系，研究发现4 d内谷浓度最大值＜ 10 mg·L-1和＞ 20 mg·L-1对应的患者肾毒性发生率分别为7%和34%，差异具有统计学意义；该研究还发现4 d内谷浓度最大值≥15 mg·L-1时患者发生VANT风险增加4.2倍[OR = 5.2，95%CI（1.9，13.9）]。Lacave等[26]考察了持续输注万古霉素谷浓度最大值与VANT的关系，研究表明谷浓度最大值≥40 mg·L-1时，患者发生VANT的风险增加[OR = 3.75，95%CI （1.40，10.37）]。Hanrahan等[24]同时回顾性分析了万古霉素谷浓度最大值和谷浓度中位数与VANT的关系，结果表明谷浓度中位数是患者发生VANT的独立风险因素[OR =1.112，95%CI（1.806，1.139）]，谷浓度中位数每增加1 mg·L-1，患者发生VANT的风险增加11.2%。Hanrahan等[23]又继续回顾性分析了初始谷浓度、谷浓度最大值和平均谷浓度与VANT的关系，研究表明只有平均谷浓度是患者发生VANT的独立风险因素，平均谷浓度每增加1 mg·L-1，患者发生VANT的风险增加17.4%[OR = 1.174，95%CI（1.021，1.349）]。

可见，万古霉素的谷浓度与VANT存在显著相关性，目前指南推荐对于重症感染患者，将万古霉素的稳态谷浓度维持在15 ～ 20 mg·L-1，在提高治疗效果的同时，可能导致VANT发生风险的增加，应密切监护患者的肾功能指标。

4.2 给药剂量

Dong等[21]考察了万古霉素剂量与危重症患者VANT的关系，研究表明万古霉素剂量＞ 38 mg·kg-1·d-1是患者发生VANT的独立危险因素[OR = 1.474，95%CI（0.994，2.185）]，患者万古霉素剂量每增加1 mg·kg-1·d-1，发生VANT的风险增加47.1%。但Chuma等[16]研究发现万古霉素剂量与危重症患者早发性肾毒性。

4.3 疗程

Hanrahan等[24]研究发现万古霉素疗程是患者发生VANT的独立风险因素[OR = 1.041，95%CI（1.028，1.054）]，万古霉素疗程每增加1 d，患者发生VANT的风险增加4.1%。Cano等[22]的研究也表明万古霉素疗程每增加1 d，患者发生VANT的风险增加12%[OR = 1.12，95%CI（1.02，1.23）]。因此，在最大程度保证临床疗效的基础上，应充分考虑患者的感染控制情况和病原学结果等因素，尽早停用万古霉素，以降低VANT的发生率。

4.4 输注方式

Hong等[34]考察了万古霉素输注方式与患者发生VANT的关系，研究表明持续静脉输注和间歇静脉输注患者VANT的发生率分别为15.4%和21.5%，差异无统计学意义，说明持续静脉输注并不会增加VANT的风险。Hanrahan等[24]研究发现间歇输注万古霉素的患者发生VANT的风险是持续输注万古霉素的患者的8.204倍（OR = 8.204，P≤ 0.001）。Bissell等[35]回顾性分析了持续静脉输注和间歇静脉输注万古霉素的创伤ICU患者各75例，两组VANT的发生率分别是21%和43%，差异具有统计学意义（P≤ 0.05）。

然而，目前指南指出万古霉素持续输注不能改善患者的临床结局，而间歇静脉输注相对方便、易于操作，仍作为首选[15]。

4.5 联用其它肾毒性药物

Chuma等[16]和Hanrahan等[24]均报道了万古霉素与血管升压药物（例如肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺）合用可增加VANT发生风险，OR值分别为5.0[95%CI（1.3，19.1）]和1.633[95%CI（1.226，2.174）]。Hanrahan等[23]和Cano等[22]的研究发现万古霉素与氨基糖苷类药物合用时，患者发生VANT风险增加，但是OR值相差较大，分别为18.896和2.67。其它并非仅针对危重症患者的研究也有关于联用其它肾毒性药物增加VANT风险的报道。一项最近的Meta分析纳入了32篇以成年患者包括危重症患者为考察对象的研究，发现万古霉素联合哌拉西林钠他唑巴坦钠的患者出现VANT的风险增加[（OR = 3.4，95%CI（2.57，4.50）]，在仅针对危重症患者的亚组分析中同样发现万古霉素联合哌拉西林钠他唑巴坦钠的患者出现VANT的风险增加，但是OR值更大[（OR =9.62，95% CI（4.48，20.68）][36]。IDSA的一项Meta分析纳入了4篇研究对象为危重症患者的原始文献进行亚组分析，结果也表明万古霉素联合哌拉西林钠他唑巴坦钠的患者出现VANT的风险增加[（OR = 3.83，95%CI（1.67，8.78）][37]。Mckamy等[38]以1 ～ 19岁的住院患者为研究对象，发现联用呋塞米时患者出现VANT的风险增加[（OR = 9.45，95%CI（3.44，26.0）]。Prabaker等[39]研究表明联用造影剂时患者发生VANT风险增加（OR = 4.01，P＜ 0.001）。上述药物与万古霉素联用时，均需提高警惕。

4.6 患者疾病状态

Lacave等[26]研究发现脏器衰竭（不包括AKI）个数和肝硬化均是持续输注万古霉素的ICU患者发生VANT的独立风险因素，脏器衰竭（不包括AKI）个数每增加1个，患者发生VANT风险增加1.63倍[OR =2.63，95%CI（1.42，5.31）]，肝硬化患者发生VANT的风险增加4.58倍[OR = 5.58，95%CI（1.08，31.59）]。

马雪等[19]发现急性生理与慢性健康评分（Acute Physiology and Chronic Health Evaluation，APACHE-Ⅱ评分）＜ 15分、15 ～ 19分和≥20分时，患者VANT的发生率分别为6.7%、21.9%和36.0%，差异具有统计学意义（P= 0.034）。Hanrahan等[23]回顾性观察了195例使用万古霉素≥4 d的ICU患者，发现APACHE-Ⅱ评分每增加1分，患者发生VANT的风险增加14.1%[OR = 1.141，95%CI（1.029，1.265）]。

5 小结

综上，本文对VANT的机制和评估标准，及其在危重症患者的发生率和风险因素进行了综述，结果发现各研究报道的危重症患者VANT发生率存在较大差异，可能与VANT评估标准不同有关。另外，目前研究表明，谷浓度、给药剂量、疗程、输注方式、联用其它肾毒性药物和患者疾病状态可能是危重症患者VANT的风险因素，对于存在这些风险因素的危重症患者应加强监护。然而，目前的研究均为回顾性研究，混杂因素较多，一些风险因素有待进一步明确，且有必要考察多种风险因素的综合影响。