肌萎缩侧索硬化症CMAP波幅与ALSFRS-r 评分的相关性分析

秦 星，靳娇婷，胡芳芳，康 丽，刘 潇，贾 蕊，赵 星，张荣华，党静霞

(西安交通大学第一附属医院神经内科，陕西西安 710061)

肌萎缩侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis, ALS)是选择性地累及上下运动神经元的进展性变性病，起病隐匿，进展迅速，迄今为止没有有效的治疗手段，患者的平均生存期为3～5年[1]。ALS患者的疾病进展以不同体区肌肉功能下降为特点，如：延髓支配的吞咽和语言功能，颈腰髓支配的上、下肢运动功能及胸髓支配的呼吸功能。改良肌萎缩侧索硬化功能评分(revised amyotrophic lateral sclerosis functional rating scale, ALSFRS-r)采用这些功能的丧失作为疾病严重程度和疾病进展的标记物[2]。ALSFRS-r由12个亚项组成，从多维度分别反映了延髓、上肢、下肢及呼吸功能受损的程度。目前，ALSFRS-r是临床实践和临床试验中应用最为广泛的用来评定主要结果或次要结果的量表。它可以用于面对面随访、电话随访、互联网随访等[3-6]。很多学者认为不能够简单根据ALSFRS-r的总分去判断疾病的严重程度，各亚项的得分才能反映不同体区功能下降的程度，并且只有ALSFRS-r亚项评分才能够区分出不同个体疾病进展的轨迹[7]。

针电极肌电图检查对于ALS的早期诊断具有重要价值，但其结果的可靠性和肌电图医生的资历及经验有关，并受检查者主观性及患者配合程度的影响。神经传导检查通常是为鉴别诊断提供依据，但神经传导检查在临床工作中对于疾病严重程度的衡量作用往往被忽视。相比于针电极肌电图的结果，神经传导的数据结果更容易量化；其获取相对容易和客观，患者更容易配合，不同医生所采集的数据一致性更好，准确度更高。而对于ALS患者，随访时进行神经传导的检查比进行针电极肌电图检查更容易被患者接受。

多数研究结果显示，运动神经传导检查指标中，最明显和有意义的改变是复合肌肉动作电位(compound muscle action potential, CMAP)的波幅，CMAP波幅下降与肌力分级密切相关，它反映了有功能的运动单位的减少[8-10]。国内外关于神经传导的研究较多，但多是探讨神经传导对疾病的鉴别诊断价值，少有大样本的关于CMAP和疾病严重程度相互关系的研究。因此，我们回顾性分析了258例ALS患者神经传导检查，研究CMAP波幅和ALSFRS-r评分，尤其是和ALSFRS-r评分中各亚项评分的相关性，探讨其变化特点和评判疾病严重程度的价值。

1 材料与方法

1.1研究对象回顾性分析2010年3月至2017年2月西安交通大学第一附属医院神经内科门诊或病房收治的ALS患者272例，均根据世界神经病学联盟E1 Escorial的诊断标准，确诊(definite)级别198例，很可能(probable)级别60例，可能(possible)级别14例。选取确诊和很可能诊断级别ALS患者258例为研究对象，其中男148例，女110例，发病年龄25～80(54.8±10.4)岁；病程为2～96(14.1±12.6)月。本研究调查内容经过医院伦理委员会审核通过，所有接受此项研究的患者均签署了知情同意书。

1.2研究方法

1.2.1神经电生理 对所有纳入研究的ALS患者均行常规神经传导检查(keypoint workstation)。全部患者均采用丹麦Keypoint肌电图诱发电位仪进行运动神经传导检测，检测双侧正中神经、尺神经、腓总神经和胫神经。要求被检查者放松平卧，肢体皮温不低于33 ℃。正中神经的CMAP时记录电极置于拇短展肌肌腹中央，参考电极放在拇指远端。尺神经的CMAP记录电极置于小指展肌，参考电极置于小指远端。胫神经的CMAP记录电极置于拇展肌，参考电极置于第一拇趾关节处。腓总神经的CMAP记录电极置于趾短伸肌，参考电极置于记录电极远端2 cm处。刺激电量为波幅不再增高时的电量再增加20%，即达到超强刺激。CMAP定义为从基线至负向波峰的波幅。末端运动潜伏期(distal motor latency, DML)是指从刺激伪迹开始到CMAP偏离基线起点的时间。运动神经传导速度(motor nerve conduction velocity, MCV)等于距离/时间，即刺激点之间的距离除以刺激点的时间差。正中神经的肘部刺激点在肘窝处肱动脉正上方，腕部刺激点在距离记录电极近端6.5 cm处，位于桡侧腕屈肌和掌长肌肌腱之间；尺神经的腕部刺激点在距离记录电极近端6.5 cm处，肘下刺激点为沿着尺神经干走行并在肱骨内上髁远端5 cm处，肘上刺激点为沿着尺神经干走行并在肱骨内上髁近端5 cm处；腓总神经的踝背刺激点距记录电极7.5 cm处，近端刺激点包括腓骨小头下和腓骨小头上(距离腓骨小头下刺激点10 cm左右，在腘窝外侧)；胫神经的远端刺激点在内踝距记录电极9 cm处，近端刺激点位于腘窝中央，腘动脉搏动处[11]。

1.2.2ALSFRS-r评定 所有患者均由同一医师进行ALSFRS-r评测，分值为0～48分，反映延髓功能的有言语、流涎、吞咽3项，反映颈膨大支配的上肢运动功能的有书写、使用餐具、穿衣和洗漱3项，反映腰膨大支配的下肢运动功能的有床上翻身和调整被褥、行走及爬楼3项，反映胸髓支配的呼吸功能的有呼吸困难、端坐呼吸和呼吸衰竭3项，每一项均从0到4分，分数越低，神经功能损害越严重。

2 结 果

2.1患者一般资料258例ALS患者中，延髓起病36例(13.95%)，颈髓起病161例(62.40%)，胸髓起病3例(1.16%)，腰髓起病56例(21.71%)，颈髓和腰髓同时起病2例(0.78%)。全部患者ALSFRS-r为6～47(38.97±6.59)分。

2.2患者运动神经传导检测情况运动神经传导检测异常包括CMAP波幅降低、CMAP未引出、DML延长和MCV减慢(表1)。正中神经、尺神经和腓总神经传导异常均以CMAP波幅降低最常见，DML延长、CMAP未引出和MCV减慢相对较少。运动神经传导参数均选择临床症状较重一侧的神经。

表1肌萎缩侧索硬化患者258例运动神经传导检测结果

Tab.1 Results of motor nerve conduction in 258 ALS patients

神经名称检测例数CMAP(mV, x±s)DML(ms, x±s)MCV(m/s, x±s)检测异常情况[n(%)]CMAP波幅降低CMAP未引出DML延长MCV减慢正中神经2023.17±2.283.65±1.1149.27±15.72121(59.90)14(6.93)29(14.36)29(14.36)尺神经2244.39±2.373.09±0.8953.97±10.6298(43.75)5(2.23)20(8.93)1(0.45)腓总神经2182.89±2.703.79±1.3942.59±13.8740(18.35)23(10.55)4(1.83)0(0)胫神经1968.07±4.564.33±1.3340.93±12.9529(14.80)5(2.55)49(25.00)2(1.02)

CMAP：复合肌肉动作电位；DML：末端运动潜伏期；MCV：运动传导速度。

2.3CMAP波幅与ALSFRS-r评分的关系

2.3.1CMAP与ALSFRS-r评分的相关性分析 正中神经、尺神经、腓总神经和胫神经的CMAP波幅与ALSFRS-r呈正相关(r=0.333，P<0.001；r=0.284，P<0.001；r=0.189，P=0.002；r=0.253，P<0.001)。

2.3.2CMAP与ALSFRS-r评分的多因素分析 ALSFRS-r评分的中位数为40，以40分为界值，将ALSFRS-r得分作为因变量(≤40赋值为0，>40赋值为1)，正中神经、尺神经、胫神经和腓总神经CMAP波幅等因素作为协变量进行Logistic回归分析。结果显示，发现ALSFRS-r评分高低与正中神经和胫神经CMAP波幅明显相关(表2)。

表2ALSFRS-r的Logistic回归分析

Tab.2Logisticregression analysis of ALSFRS-r

变量βPOR95%可信区间下限上限正中神经CMAP波幅0.1880.0261.2071.0221.424尺神经CMAP波幅0.1330.1061.1420.9721.343胫神经CMAP波幅0.1000.0041.1051.0331.182腓总神经CMAP波幅0.1000.1971.1050.9491.286

2.4CMAP波幅与ALSFRS-r评分亚项的关系

2.4.1CMAP波幅与ALSFRS-r评分亚项的相关性分析 将ALSFRS-r颈膨大的亚项得分与正中神经、尺神经CMAP波幅进行相关性分析。结果显示，ALSFRS-r颈膨大评分与正中神经、尺神经的CMAP波幅呈正相关(r=0.492，P<0.001；r=0.435，P<0.001)，并且相关性更为密切。ALSFRS-r腰膨大的亚项得分与胫神经、腓总神经CMAP波幅呈正相关(r=0.411，P<0.001；r=0.362，P<0.001)。

2.4.2CMAP波幅与ALSFRS-r评分亚项的多因素分析 将ALSFRS-r颈膨大亚项得分作为因变量(≤9赋值为0，>9赋值为1)，正中神经、尺神经CMAP波幅作为协变量进行Logistic回归分析。结果显示，ALSFRS-r颈膨大亚项得分与正中神经CMAP波幅明显相关，而与尺神经CMAP波幅无相关性(表3)。同样，ALSFRS-r腰膨大亚项得分与胫神经和腓总神经CMAP波幅均有相关性(表4)。

表3ALSFRS-r颈膨大亚项得分的Logistic回归分析

Tab.3Logisticregression analysis of the cervical enlargement subitem of the ALSFRS-r score

变量βPOR95%可信区间下限上限正中神经CMAP波幅0.4390.0001.5511.2881.867尺神经CMAP波幅-0.0160.8520.9840.8291.167

表4ALSFRS-r腰膨大亚项得分的Logistic回归分析

Tab.4Logisticregression analysis of the lumbar enlargement subitem of the ALSFRS-r score

变量βPOR95%可信区间下限上限胫神经CMAP波幅0.1570.0001.1701.0911.254腓总神经CMAP波幅0.1570.0401.1711.0071.360

3 讨 论

ALS是以上、下运动神经元同时受损为突出表现的进行性加重的神经系统变性疾病。针电极肌电图检查是发现ALS患者下运动神经元损害证据的必不可少的检查，对于ALS有很高的诊断价值，在临床上主要用于ALS确诊。但在后续观察疾病进展及判断病情严重程度时，针电极肌电图不能为绝大多数患者所接受。目前，临床上用的最多的主要是ALSFRS-r评分，它既可以反映ALS患者各个体区神经功能受损的严重程度，又可以用来衡量疾病的进展[12]。神经传导检查多用于ALS的鉴别诊断，而它在疾病进展过程中对于疾病严重程度及预后的判断作用少有研究。因此，研究CMAP波幅和ALSFRS-r评分之间的关系，尤其是和各亚项评分的相关性，以此来探讨运动神经传导中的CMAP波幅评判疾病严重程度的价值。

对于ALS最常出现的运动神经传导异常，国内学者看法不一。任雨婷等[13]发现ALS患者最明显的运动神经传导异常为DML延长，冯新红等[10]发现ALS患者最明显的运动神经传导异常为CMAP波幅下降。本研究回顾性收集了258例ALS患者的神经传导数据，发现神经传导最显著的异常是CMAP波幅的下降，这与冯新红等学者的研究结论一致。CMAP下降反映了有功能运动单位的减少。在疾病早期或缓慢进展期，虽然有运动神经元丢失，但由于侧枝芽生的再支配作用，CMAP的波幅可以下降的不明显；但当运动神经元丢失的速度超过芽生的速度时，就出现了CMAP波幅的下降。因此，到疾病晚期，运动神经元大量坏死，CMAP波幅可降至极低甚至无法测出。本研究发现，正中神经、尺神经、胫神经和腓总神经CMAP波幅与ALSFRS-r评分是相关的，提示运动神经CMAP波幅的减低也能显示出病情的严重程度，对于ALS患者肌肉损害的程度与ALSFRS-r评分具有同样的评估效能。

ALSFRS-r评分总分48分，主要反映了整体神经功能损害的情况，但由于ALS患者各个体区受损的时间顺序及轻重程度不一致，同样总分的患者神经功能受累的范围和程度可能会有很大差别，故ALSFRS-r评分总分不能够反映各个体区功能损害的程度。因此，我们将ALSFRS-r评分中反映不同体区的评分分别和上、下肢体不同运动神经的CMAP进行多因素分析，结果发现，上肢正中神经CMAP波幅下降与ALSFRS-r评分明显相关，提示正中神经CMAP波幅下降可以反映ALS患者颈膨大支配区即上肢的功能受损情况。而尺神经CMAP波幅与ALSFRS-r评分及颈膨大亚项评分没有明显的相关性。这种差异的出现可能和ALSFRS-r评分亚项中，反映上肢远端功能的书写、使用餐具及洗漱主要是和正中神经的功能有关，而尺神经支配的小指展肌主要对上述功能起辅助作用。WILBOURN[14]于20世纪90年代也发现了此现象，并将其首次描述为分裂手现象。即拇短展肌和第一骨间背侧肌更早出现肌萎缩无力且受累程度更重，而小指展肌相对保留。国内方佳等[15]研究了90例ALS患者的神经传导数据，也发现分裂手现象是ALS特异的临床表现，有助于ALS的诊断与鉴别诊断。本研究结果符合分裂手现象，与之前的研究结论一致。ALS分裂手现象的产生可能包括周围和中枢两种机制。周围机制方面，日常生活中，人类使用拇指和食指的机会较其他手指频繁，导致拇短展肌和背侧第一骨间肌产生更多的氧化应激及代谢需求[16]。中枢机制方面，WEBER等[17]曾通过经颅磁刺激对正常受试者和ALS患者进行测定，得出结论是ALS患者因为支配大鱼际肌的皮质运动区较支配小鱼际肌的皮质运动区损害明显而导致了拇短展肌较小指展肌萎缩明显。ALS患者的大脑皮质兴奋性毒素谷氨酸盐浓度增高，而拇短展肌和第一骨间肌所对应的皮质运动神经元的数量比小指展肌多，从而导致谷氨酸盐对拇短展肌和第一骨间肌所对应的皮质运动神经元损害更大。上述两种机制均导致ALS患者拇短展肌和背侧第一骨间肌较小指展肌损害更明显。因此，反映拇短展肌功能的正中神经CMAP波幅与ALSFRS-r评分及颈膨大评分相关，而反映小指展肌功能的的尺神经CMAP波幅与ALSFRS-r评分及颈膨大评分相关没有相关性，支持本研究发现的上述结果。

将ALSFRS-r评分中反映下肢功能的评分和下肢胫神经和腓总神经运动神经的CMAP波幅进行多因素分析后发现，ALSFRS-r腰膨大亚项得分与胫神经和腓总神经CMAP波幅均有相关性。这种相关性主要是由于ALSFRS-r评分中关于下肢功能评估的主要是行走和爬楼，而参与行走的两块主要的肌肉是支配足跖屈的腓肠肌和支配足背屈的胫前肌，在行走时两块肌肉对于足的背屈和趾屈均具有重要作用，所以当ALSFRS-r评分中反映下肢的亚项评分减低时，说明腓肠肌和胫前肌均受累，因此，ALSFRS-r评分中反应下肢功能的评分和胫神经及腓总神经的CMAP波幅降低均相关。我们对ALSFRS-r评分的颈膨大，腰膨大亚项与CMAP波幅进行多因素分析发现，ALSFRS-r腰膨大评分与胫神经和腓总神经CMAP波幅均有相关性，说明胫神经和腓总神经CMAP波幅均能够反映ALS患者腰膨大支配区即下肢的功能残障程度。

综上所述，ALS患者运动神经传导异常中以CMAP波幅减低最为多见。正中神经、尺神经、腓总神经和胫神经CMAP波幅对判断ALS患者病情严重程度具有一定临床意义。与尺神经CMAP波幅不同，正中神经CMAP波幅下降与ALS患者上肢功能下降相关，支持分裂手现象，提示对ALS患者进行电生理检查时，要尤其关注正中神经的CMAP波幅。胫神经和腓总神经CMAP波幅下降与ALS患者下肢功能下降是相关的。CMAP波幅是一种有效的不可忽视的客观判断ALS病情严重程度的电生理指标，尤其不同神经的CMAP下降对判断颈膨大和腰膨大支配肌肉功能损害程度和ALSFRS-r评分中各个亚项评分具有同等评估效能。因此，在临床随访中，我们可以通过简单且无创的CMAP波幅变化来判断ALS患者上下肢功能损害的进展情况。