非运动症状对于帕金森病鉴别诊断的价值

张娟利，商苏杭，党君亮，陈 晨，邓永宁，屈秋民

(西安交通大学第一附属医院神经内科，陕西西安 710061)

静止性震颤、肌强直、运动迟缓及姿势平衡障碍等运动症状是帕金森病(Parkinson’s disease, PD)的主要临床表现，也是PD诊断的主要依据[1]。典型PD的诊断比较容易，但是有些PD患者临床表现不典型，诊断存在一定困难，容易与特发性震颤(essential tremor, ET)或非典型帕金森症(atypical Parkinson disease, PD-plus)混淆[2]。非运动症状(non-motor symptom, NMS)是PD的常见表现，甚至可以发生于运动症状之前[3]。NMS虽然显著影响PD患者的生活质量[4]，但对于PD的鉴别诊断有一定意义。2011年，WU等[5]提出，NMS等可以作为PD临床前期的生物标志，尤其嗅觉减退、直立性低血压、排尿障碍等NMS已作为PD诊断的支持标准或警示特征在最新的PD诊断指南中推荐[1,6]，但PD患者嗅觉减退、直立性低血压、排尿障碍发生率较低，用于PD鉴别诊断存在一定局限性，其他NMS对于PD鉴别诊断尚不清楚。为此，本研究比较了PD、ET、PD-plus的NMS特点，探讨NMS对于PD鉴别诊断的价值。

1 对象与方法

1.1研究对象2015年3月-2016年6月西安交通大学第一附属医院神经内科门诊和住院的全部PD、ET及PD-plus患者均纳入本研究，均由神经内科2名教授独立做出相应诊断，其中PD诊断符合2015年国际运动障碍疾病协会(MDS)提出的“很可能PD”诊断标准[1]，且抗PD治疗效果明显；ET诊断参考ELBLE[7]和BAIN[8]的诊断标准；PD-plus诊断参考2008年GILMAN等[9]提出的很可能(probable)多系统萎缩诊断标准和进行性核上性麻痹的诊断标准[10]。

1.2研究方法全部研究对象由神经内科研究生进行面对面问卷调查，采用自编的问卷，详细询问患者的一般资料、运动症状起病方式及时间、NMS发生的时间、频率、严重程度、与运动症状的关系。对于PD患者，进行H-Y分级评定和UPDRS评定。

2 结 果

2.1研究对象的一般资料共入组PD患者226例，其中男性109例(48.2%)，年龄38～83岁平均(63.08±9.39)。HY分级1～2.5级178例(78.8%)，PD病程4年(2～6年)。ET 71例，其中男性30例(42.3%)，年龄26～83岁平均(57.45±12.88)，病程2.5年(2～4年)。PD-plus 56例，其中男性32例(57.1%)，年龄39～76岁平均(66.14±9.15)，病程2.5年(2～4年)。3组间性别构成无统计学差异，PD组年龄高于ET组(P<0.05)，低于PD-plus组(P<0.05)。PD组病程较ET组短(P<0.05)，较PD-plus组长(P<0.05，表1)。

2.23组非运动症状的比较PD组有NMS 209例(92.3%)，ET组有NMS 54例(76.1%)，PD-plus有NMS 56例(100%)。PD组NMS发生率显著高于ET组(χ2=14.372，P<0.001)，PD-plus组高于PD组，但无统计学差异(χ2=3.253，P=0.071)。

表13组一般资料的比较

Tab.1 Comparison of general data in the three groups

分组男性[n(%)]年龄(x±s,岁)受教育年限(年)病程(年)PD组(n=226)109(48.2)63.08±9.399(9～12)4(2～6)PD-plus组(n=56)32(57.1)66.14±9.15#9(9～12)2.5(2～4)#ET组(n=71)30(42.3)57.45±12.88*9(9～12)6(3～17)*P值三组间0.2480.0020.106<0.001

与PD组比较，#P<0.05；与PD组比较，*P<0.05。

单因素分析显示，PD组嗅觉减退、便秘或排便困难、排便未净感、流涎、吞咽困难、近记忆障碍、性欲改变、容易摔倒、睡眠障碍及不安腿的发生率显著高于ET组(P<0.05)。PD-plus组排便未净感、流涎、吞咽困难、抑郁、焦虑、体位性低血压、容易摔倒及睡眠障碍发生率显著高于PD组(P<0.05，表2)。

表23组非运动症状的比较

Tab.2 Comparison of NMSs in the three groups [n(%)]

NMSPD组(n=226)ET组(n=71)PD-plus组(n=56)嗅觉减退78(34.5)4(5.6)***16(28.6)味觉减退11(4.9)1(1.4)6(10.7)便秘或排便困难106(46.9)10(14.1)***33(58.9)排便未净感76(33.6)7(9.9)***30(53.6)##尿急42(18.6)7(9.9)13(23.2)夜间多尿95(42.0)22(31.0)27(28.2)不能解释的疼痛36(15.9)7(7.0)15(26.9)流涎22(9.7)0(0)**18(32.1)###吞咽困难22(9.7)1(1.4)*21(37.5)###体重降低16(7.1)1(1.4)7(12.5)近记忆障碍48(21.2)7(9.9)*14(25.0)对周围事情失去兴趣34(15.0)6(8.5)14(25.0)难以集中精力17(7.5)2(2.8)6(10.7)情绪低落46(20.4)12(16.9)19(33.9)#焦虑、恐惧47(20.8)18(25.4)20(35.7)#过度担心34(15.0)12(16.9)14(25.0)性欲减退或增强17(14.6)3(4.2)*9(16.1)男性阳痿24(22.0)2(6.7)7(21.9)直立性低血压37(16.4)7(9.9)19(33.9)##容易摔倒24(10.6)2(2.8)*27(48.2)###白天打盹18(8.0)3(4.2)4(7.1)入睡困难或易醒69(30.5)20(28.2)26(46.4)#多梦或噩梦100(44.2)19(26.8)**36(64.3)##梦话或舞动肢体67(29.6)7(9.9)***29(51.8)##不宁腿37(16.4)3(4.2)**15(26.8)下肢或足踝水肿15(6.6)4(5.6)8(14.3)多汗62(27.4)17(23.9)19(33.9)

与PD组比较，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001；与PD组比较，#P<0.05，##P<0.01，###P<0.001。

2.3非运动症状对于PD和ET鉴别诊断的价值为了确定NMS对于PD和ET的鉴别意义，我们在单因素分析的基础上，将诊断结果(PD=1，ET=0)作为因变量，以单因素分析有显著性差异的因素，包括年龄、病程、NMS(嗅觉减退、便秘或排便困难、排便未净感、流涎、吞咽困难、近记忆障碍、性欲改变、容易摔倒、睡眠障碍、不安腿)，以及存在差异趋势(结合专业知识将个别P<0.2的因素也纳入模型)的NMS均纳入模型，建立多因素逐步Logistics回归模型。逐个剔除回归系数小，且P值>0.2的因素，最终筛选出对于PD与ET有鉴别诊断意义的因子为年龄、病程、嗅觉减退、便秘、RBD、不宁腿(表3)。

表3PD和ET组NMS的多因素逐步Logistic回归分析

Tab.3 Multivariate stepwise logistic regression analysis of NMSs in PD and ET groups

影响因素BS.E.WaldP值OR95% CI年龄0.0450.0167.4400.0061.0461.013～1.080病程-0.1990.03728.28700.8200.762～0.882嗅觉减退2.1850.62912.0560.0018.8882.590～30.506RBD0.6990.5211.8010.1802.0130.725～5.590不宁腿1.0770.7871.8700.1712.9350.627～13.728便秘或排便困难1.2410.4388.0180.0053.4601.465～8.17常量-1.2220.9881.5270.2170.295

根据这些鉴别诊断因子绘制ROC曲线，其曲线下面积为0.856，提示该回归模型具有较好的准确性。应用四格表法计算每个NMS鉴别PD和ET的信度和效度结果见表4。

表4NMS对于PD和ET鉴别诊断的价值

Tab.4 NMSs’ value in differential diagnosis of PD and ET

NMS灵敏度(%)特异度(%)准确性阳性预测值(%)阴性预测值(%)嗅觉减退34.594.40.28968.831.2便秘或排便困难42.685.10.27786.340.1RBD16.495.80.12292.526.5不宁腿12.895.50.08386.433.2并联诊断70.869.00.39887.942.6

2.4非运动症状对于PD和PD-plus鉴别诊断的价值

为了确定对于PD和PD-plus有鉴别意义的NMS，我们在单因素分析的基础上，将诊断结果(PD=0，PD-plus=1)作为因变量，以单因素分析有显著性差异包括年龄、病程、NMS(排便未净感、流涎、吞咽困难、抑郁、焦虑、体位性低血压、容易摔倒及睡眠障碍)作为自变量，以及存在差异趋势(结合专业知识将个别P<0.2的因素也纳入模型)的NMS均纳入模型，建立多因素逐步logistics回归模型。逐个剔除回归系数小，且P值>0.2的因素，最终筛选出PD与PD-plus鉴别诊断的因子为年龄、病程、吞咽困难、直立性低血压、容易摔倒和RBD(表5)。

表5PD和PD-plusNMS的多因素逐步Logistic回归分析

Tab.5 Multivariate stepwiseLogisticregression analysis of NMSs in PD and PD-plus groups

影响因素BS.E.WaldP值OR95% CI年龄0.0290.0202.0040.1571.0290.989～1.071病程-0.1980.0698.2760.0040.8200.717～0.939吞咽困难1.4250.40812.201<0.0014.1581.869～9.251直立性低血压0.9160.3955.3650.0212.4991.151～5.423容易摔倒1.7210.37820.786<0.0015.5922.668～11.719RBD0.5580.3552.4640.1161.7470.871～3.504常数-3.7261.3347.8020.0050.024

根据鉴别诊断因子绘制ROC曲线，其曲线下面积为0.835，提示该回归模型具有较好的准确性。应用四格表法计算NMS区分PD和PD-plus的信度和效度，结果见表6。

表6NMS对于PD与PD-plus鉴别诊断的价值

Tab.6 NMSs’ value in differential diagnosis of PD and PD-plus

NMS灵敏度(%)特异度(%)准确性阳性预测值(%)阴性预测值(%)吞咽困难37.590.30.27848.885.4直立性低血压33.983.60.17533.983.6容易摔倒48.289.40.37652.987.4RBD51.870.40.22230.285.5并联诊断10053.50.53534.80

3 讨 论

本研究通过对临床确诊的PD、ET及PD-plus患者NMS调查发现，PD组和PD-plus组NMS发生率均显著高于ET组，嗅觉减退、便秘或排便困难、RBD、不宁腿对于PD与ET鉴别诊断有一定价值，而吞咽困难、直立性低血压、容易摔倒、RBD对于PD-plus和PD鉴别诊断有参考价值。

NMS是PD的常见表现，不同研究报告的NMS发生率存在较大差异，可能与PD患者的年龄构成、疾病分期、使用药物等有密切关系[11]。一般认为ET患者NMS较少。LUNDERVOLD等[12]研究ET的NMS结果表明，焦虑抑郁症状较对照组发生率高，但其发生可能与震颤无关。而ET其他大多数NMS可能为主观感觉，如焦虑抑郁引起的睡眠障碍、夜尿增多、缺乏特异性等。本研究发现，PD组NMS发生率显著高于ET组，其NMS组成与ET组明显不同。通过单因素分析及Logistic逐步回归分析发现，嗅觉减退、便秘或排便困难、RBD、不宁腿在PD与ET存在统计学差异。上述任一症状，诊断PD特异性均可达90%左右，但灵敏性只有40%左右。当把上述4种NMS联合诊断，灵敏性可达70.8%，即上述 4种症状至少其中之一为阳性，则可PD的可能性大，对于临床与ET鉴别有一定帮助。

嗅觉减退被2013年的EFNS PD诊断指南推荐为PD的提示特征[6]。在临床中近90%的PD患者存在嗅觉减退[13]，且通常在确诊PD前已经出现，但其中70%的患者可能并没有意识到自身的嗅觉问题。本研究发现，仅34.5%的PD患者存在嗅觉减退，因此，嗅觉减退鉴别PD和ET虽然特异性很高，但是灵敏性较低。应用嗅棒等检测嗅觉功能，可以更灵敏、准确地发现嗅觉减退，有助于提高PD诊断的灵敏性和准确性。便秘或排便困难是常见的临床表现，虽然可见于许多正常人，但有研究显示，PD患者便秘发生率显著高于正常人。本研究发现，PD组便秘可达46.9%，显著高于ET组(14%)，而且便秘可能发生于运动症状之前，属于PD的高危因素或前驱症状[14-15]。本研究首次发现，便秘鉴别PD和ET的特异性可达85.1%，因此对于疑诊PD的患者应注意询问是否有便秘和排便困难。不宁腿综合征的原因多种多样，除了全身或外周因素所致者外，许多患者并无明确原因，可能与纹状体系统多巴胺能神经递质异常有关[16]。高俊华等[17]发现，PD不宁腿的发生率最高可达57.1%；国外研究中，PD不宁腿的发生率在40.5%，明显高于正常对照组[18]。本研究也发现，PD不宁腿发生率为16.1%，而ET患者很少伴发不宁腿综合征。因此，不宁腿综合征鉴别PD和ET具有很高的准确性，应该引起重视。

NMS是PD-plus的常见表现。本研究发现，PD-plus组NMS发生率达100%，虽然与PD组无统计学差异，但是PD组与PD-plus组NMS表现明显不同。通过单因素及多因素分析发现，PD-plus组吞咽困难、直立性低血压、容易摔倒、RBD显著高于PD组，对于鉴别PD和PD-plus具有很高的特异性。吞咽困难、直立性低血压、容易摔倒在PD早期很少发生。如果存在其中任何一种症状，则PD-plus的可能性达90%左右。所以，当一名早期帕金森症患者需要鉴别PD或PD-plus时，应注意询问、检查这些NMS症状，对于临床诊断具有重要帮助。

RBD是神经系统变性疾病包括PD、PD-plus、路易体痴呆、阿尔茨海默病等的常见表现[19]，可发生于神经变性疾病的早期或临床前期。有研究显示，RBD在PD、MSA及DLB患者中，发生率分别为46%～58%、90%～100%和50%～80%[20]。本研究发现，RBD发生率PD-plus组显著高于PD组，而PD组显著高于ET组。RBD区分PD与ET的特异性可达95.8%，灵敏性为16.4%。RBD鉴别PD与PD-plus的特异性为70.4%，灵敏性为51.8%。存在RBD时，很可能是PD或PD-plus，ET的可能性很小，但RBD鉴别PD和PD-plus的可靠性较低。RBD诊断PD、ET、PD-plus灵敏性较低的原因，主要与RBD发生率较低有关。其原因之一在于临床诊断RBD主要依靠睡眠中大喊大叫、肢体动作、梦话等病史，可靠性较低，容易漏诊。多导睡眠图检查是一项有效的检查手段，可以准确发现RBD，有助于PD和ET的鉴别诊断。

本研究通过对PD、ET、PD-plus患者NMS调查发现，PD和PD-plus NMS显著高于ET，嗅觉减退、便秘、不宁腿、RBD对于PD与ET鉴别具有一定价值；吞咽困难、体位性低血压、容易摔倒、RBD对于PD和PD-plus鉴别有一定价值，对于临床鉴别诊断具有重要帮助。但是，本研究亦存在如下的局限性：①本研究未区分NMS的严重程度，PD、PD-plus、ET之间NMS严重程度是否存在差异尚不明确；②本研究包含部分中期PD患者，可能过高估计了PD组NMS的发生率，影响NMS对于早期PD鉴别诊断的价值；③由于本研究入组的PD-plus病例较少，未能进一步区分PD-plus的亚型，难以确定NMS对于PD-plus亚型的鉴别意义。且PD-plus不同亚型NMS的发生率也可能存在差异[21]，从而影响NMS对于PD与PD-plus鉴别诊断的价值；④本研究NMS诊断主要依据患者主诉，未应用相关量表或客观辅助检查进一步确诊，可能存在一定误差，需要在今后的研究中进一步改进。