重组人脑利钠肽治疗心律失常疗效及安全性的量效作用观察

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多种心脏病发展到严重阶段，均可能出现室性心律失常(ventricular arrhythmia， VA)，使病人猝死风险增加，并严重影响预后[1]。重组人脑利钠肽(recombinant human brain natriuretic peptide， rh-BNP)是应用生物重组技术人工合成的与人类B型利钠肽生物功能相似的肽类物质，既往有报道将其应用于急性心肌梗死再灌注心律失常[2]、难治性心力衰竭[3]等疾病，并取得可靠疗效，考虑到急性心肌梗死再灌注心律失常主要表现为心律失常，且难治性心力衰竭与心律失常有彼此促进作用，推测直接应用心律失常也有助于改善心律失常相关症状。本研究纳入90例心律失常病人，观察采用rh-BNP治疗的疗效、安全性及量效作用，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准 纳入标准：心功能依据纽约心脏病协会(New York Heart Association， NYHA)分级为Ⅰ级～Ⅲ级；自主选择保守治疗方案，且治疗依从性高。排除标准：伴慢性阻塞性肺疾病、严重心动过缓、Ⅱ级或Ⅲ度房室传导阻滞；肝、肾功能严重不全；甲状腺疾病；严重电解质紊乱；相关药物过敏病人。

1.2 临床资料 纳入2015年1月—2017年1月我院收治的心律失常病人90例为研究对象，开展随机对照研究，纳入病人均知情且签署同意书。观察A组30例，男18例，女12例；年龄42岁～81岁(65.2岁±11.4岁)；本次心律失常病程3 h～36 h(16.4 h±5.2 h)；NYHA心功能分级Ⅰ级9例，Ⅱ级13例，Ⅲ级8例；基础心脏病为冠心病18例，扩张型心脏病6例，高血压心脏病5例，风湿性心脏病1例；VA类型为频发室性早搏21例，多源性室性早搏8例，短阵室速1例。观察B组30例，男16例，女14例；年龄45岁～80岁(66.1岁±12.2岁)；本次心律失常病程4 h～38 h(16.6 h±4.1 h)；NYHA心功能分级Ⅰ级8例，Ⅱ级12例，Ⅲ级10例；基础心脏病为冠心病16例，扩张型心脏病8例，高血压心脏病6例；VA类型为频发室性早搏20例，多源性室性早搏10例。对照组30例，男16例，女14例；年龄41岁～80岁(66.3岁±12.1岁)；本次心律失常病程4 h～36 h(16.2 h±5.1 h)；NYHA心功能分级Ⅰ级10例，Ⅱ级13例，Ⅲ级7例；基础心脏病为冠心病17例，扩张型心脏病5例，高血压心脏病6例，风湿性心脏病2例；VA类型为频发室性早搏20例，多源性室性早搏7例，短阵室速3例。3组一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

1.3 治疗方案 所有病人均根据病情开展基础治疗，包括限盐限水、吸氧、利尿，应用地高辛、血管紧张素受体拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂、β-受体拮抗剂等。所有病人应用胺碘酮，基础治疗持续4周。对照组：仅接受上述常规治疗。观察B组：联合应用高剂量rh-BNP(成都诺迪康生物制药有限公司生产，国药准字S20050033，每支0.5 mg)，先以3.0 μg/kg大剂量静脉冲击，后维持0.015 μg/(kg·min)连续静脉输注，持续72 h。观察A组：联合应用低剂量rh-BNP，先以1.5 μg/kg小剂量静脉冲击，后维持0.007 5 μg/(kg·min)连续静脉输注，持续72 h。

1.4 观察指标 ①治疗72 h后，统计心电图变化情况，指标包括心率、PR周期、QRS时期、QT间期。②治疗72 h后，统计血电解质指标变化情况。包括外周血血清钾、血清钠、血清镁水平。③治疗72 h后，心肌酶谱变化情况。主要指标为外周血肌酸磷酸激酶(creatine phosphokinase，CK)、肌酸磷酸激酶同工酶(creatine phosphokinase isoenzyme， CK-MB)水平。④疗程结束后，统计临床疗效。疗效评定标准，显效：临床症状基本消失，频发室性早搏减少≥70%，成对室性早搏减少≥80%，短阵室速减少≥90%，心功能改善2个等级或达到Ⅰ级；有效：临床症状显著改善，频发室性早搏减少<70%或连发室性早搏减少≥90%，心功能改善1个等级；无效：未达到上述标准。

2 结 果

2.1 3组治疗72 h后心电图变化情况 3组治疗后心率明显下降、QT间期明显延长，差异有统计学意义(P<0.05)，PR间期、QRS时间未见明显变化(P>0.05)，治疗后观察A组、观察B组心率明显低于对照组，观察B组QT间期明显短于观察A组、对照组，观察A组QT间期明显短于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表1。

表1 3组治疗72 h后心电图变化情况(±s)

2.2 3组治疗72 h后血电解质指标变化情况 3组血清钾、镁均未见明显变化(P>0.05)，对照组血清钠未见明显变化(P>0.05)，观察A组、观察B组血清钠明显减少(P<0.05)，且治疗后观察B组血清钠明显低于对照组、观察A组(P<0.05)。详见表2。

表2 3组治疗72 h后血电解质指标变化情况(±s) mmol/L

2.3 3组治疗72 h后心肌酶谱变化情况 3组治疗后CK及CK-MB均明显下降(P<0.05)，且观察A组CK及CK-MB均低于观察B组、对照组，观察B组上述指标低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表3。

表3 3组治疗72 h后心肌酶谱变化情况(±s) U/L

2.4 3组疗程结束时临床疗效 多组间采用Kruskal-WallisH检验，显示3组疗效差异有统计学意义(P<0.05)；进一步采用Mann-Whitney U检验进行两两对比，观察A组疗效优于对照组(P<0.05)。详见表4。

表4 3组疗程结束时临床疗效 例(%)

2.5 3组治疗期间不良反应 观察A组出现1例轻度恶心，2例一过性面部潮红，不良反应发生率10.0%；观察B组出现2例低钠血症，2例低血压，1例轻度恶心，不良反应发生率16.7%；对照组出现2例肝功能损害，3例轻度QT间期延长，2例轻度窦性心动过缓，3例低血压，2例恶心呕吐，不良反应发生率40.0%。观察A组、观察B组不良反应发生率低于对照组(χ2值分别为7.200，4.022，P<0.05)。

3 讨 论

持续性心律失常是多种器质性心脏病病人死亡的主要直接原因之一，该并发症的形成机制尚不明确，推测可能与如下因素有关[4-8]：心力衰竭、心肌缺血性损伤等导致血流动力学紊乱，使心肌牵张，心室内压增大；神经内分泌系统及交感神经系统激活，增加血管、心室容积及压力，引发心肌机械-电反馈，促发心律失常；肾上腺素能神经的激活及对钠离子通道的调节也可能促发心律失常。本研究显示应用rh-BNP1.5 μg/kg小剂量静脉冲击，后维持0.007 5 μg/(kg·min)连续静脉输注，持续72 h的低剂量应用方案，能够提升心律失常疗效，改善病人预后。该药物的生物效能与人脑利钠肽相似，而Cao等[9]在CaCl2所致大鼠心律失常模型中观察到脑利钠肽在心律失常后明显上升，且与心律失常严重程度和持续时间直接相关，可能也因为该脑利钠肽有一定的抗心律失常作用，在出现心律失常后，其水平呈保护性上升。

排钠利尿可能是该药物抗VA的主要机制之一，本研究观察病人治疗72 h内血电解质水平的变化，显示观察A组、观察B组血清钠水平明显下降；李明琰等[10]纳入18例慢性心力衰竭病人，应用与本研究A组相似的rh-BNP应用方案，病人尿量在72 h后从(62.321±3.254)mL/h上升至(112.254±6.486)mL/h；薄小萍等[11]开展随机对照研究，发现应用rh-BNP治疗72 h后，病人每日呋塞米用量从(81.8±17.9)mg/d下降至(70.3±17.4)mg/d，也认可了其利尿作用。通过排钠利尿作用，该药物能够改善病人血流动力学，从而抗心律失常。其还具备一定的抗心肌损伤作用，本研究主要发现其能够减少CK及CK-MB，而Miao等[12]纳入421例前壁心肌梗死病人，证实其对心肌肌酐蛋白T、N末端脑钠肽原也有一定抑制作用，上述蛋白均能够直接反映心肌损伤[13]，其具体的抗心肌损伤机制则可能与拮抗神经内分泌的激活有关，徐峰等[14]纳入118例急性心肌梗死合并泵功能衰竭病人，直接观察到rh-BNP有助于抑制去甲肾上腺素、内皮素-1水平。另外，熊峰等[15]研究进一步指出其有助于抑制全身炎症反应；吴钟伟等[16]观察到该药物能够提升内皮祖细胞血管生成能力，这对改善室性心律失常临床症状均有一定作用。

目前研究多指出rh-BNP对改善心律失常及相关临床症状有一定作用[17-18]，但针对该药物的临床研究仍处于起步阶段，其用法用量在不同研究中有一定差异，如安佰富等[19]采用1.5 μg/kg负荷剂量静脉注射3 min后，以0.015 μg/(kg·min)维持48 h预防ST段抬高型心肌梗死再灌注损伤，证实能够显著减少再灌注心律失常；董少元等[20]治疗急性心肌梗死再灌注心律失常的冲击剂量与前述研究相同，但维持剂量减半，也能够将再灌注心律失常发生率从51.2%下降至77.5%；张燕等[21]则认为维持剂量在(0.007 5～0.01)μg/(kg·min)均有效。本研究初步探讨了不同应用剂量的疗效价值，观察A组采用相对低剂量，观察B组则采用相对高剂量，相对低剂量能够有效提升心律失常的控制效果，观察A组临床疗效明显高于对照组比较，而观察B组则与对照组差异无统计学意义，高琴等[22]研究也有类似结论。同时，虽然两组均能够有效减少不良反应，但B组利尿作用更明显，可能导致更多的低钠血症，因此安全性相对较差。rh-BNP减少不良反应的机制，可能还与其能够有效抑制QT间期的延长有关，这与罗苑苑等[23]报道结论相符，但具体机制仍不明确，尚待后续研究补充。

应用低剂量rh-BNP对提升室性心律失常疗效有效，且安全性较高；应用高剂量rh-BNP的疗效提升效果并不确切，且可能导致更多的不良反应。