帕罗西汀联合阿立哌唑治疗强迫症有效性和安全性的临床疗效研究

任卫国，张德伦，宋娟，陈林

(南充市精神卫生中心，1.药剂科；2.心身科，四川 南充 637000)

强迫症是临床常见的一种精神疾病，主要表现为强迫行为、强迫冲动、强迫观念等症状。流行病学研究显示，正常人群的强迫症总发生率约为1.5%～2.7%，其终身罹患率接近5%[1]。目前，强迫症发病机制尚不明确，可能与遗传、生化、心理、社会等多种因素均有一定关系[2]。强迫症临床根治难度大，目前尚无特效药物治疗，临床一般采用盐酸氯米帕明或SSRI类药物进行治疗，尽管采取足剂量、足疗程的治疗方案，依然有部分患者难以获得满意的临床疗效。研究发现，在强迫症患者中应用一线药物SSRI类药物治疗时，仅可使50%强迫症患者改善一半症状[3]。近年来，有学者提出使用新型选择性5-羟色胺联合非典型抗精神病药治疗强迫症，治疗效果好，且用药安全性较高[4]。本研究分析了帕罗西汀联合阿立哌唑治疗强迫症有效性和安全性，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取南充市精神卫生中心2016年1月至2017年1月收治的84例患者作为研究对象。纳入标准：(1)诊断符合精神障碍诊断与统计手册( 第4 版)(DSM-Ⅳ)中有关强迫症的诊断标准；(2)年龄≥18 岁；(3)病程半年以上；(4)有能力表达知情同意。排除标准：(1)继发性强迫症；(2)具有强迫性人格；(3)有脑器质性疾病病史者；(4)哺乳期、妊娠期；(5)药物及酒精依赖；(6)严重躯体疾病或情绪紊乱。所有入选病例均征得患者及其家属的知情同意，并签署知情同意书。入选84例患者年龄18～62岁，平均( 32.62±6.26)岁；平均受教育(12.66±3.28)年；平均病程( 9.68±6.26)个月。将入院患者数表法随机分为对照组和研究组，每组42例，对两组患者的一般资料进行比较，差异无统计学意义(P>0.05) ，具有可比性。见表1。

表1 两组患者一般情况比较

1.2 方法

所有患者给予2周洗脱期。对照组给予帕罗西汀片，剂量40 mg/d；同时给予维生素C片0.1 g/d，用作安慰剂。研究组给予帕罗西汀联合阿立哌唑治疗，其中，帕罗西汀的治疗方法和对照组相同，阿立哌唑则每次5 mg，每天1次，两组均规范治疗8周。

1.3 观察指标

比较两组强迫症疗效、不良反应、干预前后患者强迫量表Y-BOCS评分。

显效：症状消失，强迫量表Y-BOCS评分降幅达到90%以上；有效：症状改善，强迫量表Y-BOCS评分降幅达到50%～90%；无效：症状无明显改善，强迫量表Y-BOCS评分降幅低于50%。强迫症疗效为显效、有效百分率之和[5]。

不良反应监测及评定：治疗前、后对患者进行血、尿、粪常规，肝、肾功能，血糖、血脂、电解质，心电图等检查，同时密切监测患者用药过程中出现的各种不良反应，并做好相关记录。采用副反应量表(TESS)评定两组患者治疗过程中出现的药物不良反应，以>2分定义为有该项不良反应。

1.4 统计学分析

本次研究数据采用SPSS 21.0软件统计，组间比较计量资料用t检验、计数资料用χ2检验，其P<0.05 表明差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 干预后两组患者强迫症疗效比较

经过干预治疗后，两组患者临床症状均有不同程度的好转，其中，研究组治疗效果要明显高于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 干预后两组患者强迫症疗效比较(n)

2.2 干预前后患者强迫量表Y-BOCS评分比较

干预前两组强迫量表Y-BOCS评分相近(P>0.05)；干预后联用组强迫量表Y-BOCS评分优于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 干预前后患者强迫量表Y-BOCS评分比较

#P<0.05，组内干预前后比较； *P<0.05，两组间干预后比较。

2.3 两组患者TESS评分与不良反应比较

治疗8 周末TESS评分，对照组为(2.58±1.03)分， 研究组为(2.62±0.86)分，差异无统计学意义(P>0.05)。对照组不良反应为便秘3例，嗜睡2例，口干、出汗、恶心各1例，不良反应发生率为19.05%；研究组不良反应为便秘、锥体外系反应、失眠各2例，嗜睡、口干、头痛各1例，不良反应发生率为21.43%，两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。两组不良反应程度均较轻微，患者可耐受。

3 讨论

强迫症是临床常见神经精神疾病，近年来统计数据提示强迫症发病率不断攀升，在15～44岁中青年人群中发生率高，可对其正常生长发育、工作和生活产生不良影响，甚至可对社会和他人造成危害，需引起重视，及时治疗。专家认为大脑皮质—纹状体—丘脑—皮质环路功能异常是强迫症的核心病理基础[6]，该环路的主要神经递质5-羟色胺(5-HT)和多巴胺(DA)异常是引起强迫症的关键所在。脑干缝际核群发出5-HT能纤维投射至基底节，抑制DA能活性；当5-HT能纤维投射不足时，基底节DA能脱抑制性兴奋，即引起强迫症[7]。因此，围绕该机制的5-HT能、DA能系统失衡即为抗强迫治疗药物的主要靶标。传统治疗强迫症的首选药物是三环类抗抑郁药，但由于其副作用大，患者耐受差，限制了其应用。近年来，5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)已被广泛应用,成为强迫症的治疗一线药物。但临床在治疗过程中发现，即使给予SSRIs类药物的充分治疗仍有50%的患者强迫症状难以完全控制。研究发现，非典型抗精神病药药阻断DA D2受体，有较好的抗强迫作用，辅助SSRIs类药物治疗时效果明显；难治性强迫症在使用两种SSRIs类药物无效的情况下联合非典型抗精神病药治疗时有1/3的患者症状明显改善[8]。Mojsa-Kaja等[9]研究表明，在治疗强迫症中辅助非典型抗精神病药物能显著增强临床疗效，其中以新型非典型抗精神病药物阿立哌唑为代表。

帕罗西汀属于高选择性SSRIs，能有效抑制中枢神经系统突触前神经元5-羟色胺再摄取，通过调节突触间隙的5-羟色胺浓度，对缓解强迫症效果确切，口服吸收好，不良反应相对较少，是临床治疗强迫症的首选药物之一[4]。阿立哌唑属于非典型的新型抗精神病喹啉类衍生物，是目前惟一获美国FDA批准的多巴胺系统稳定剂( DSS)。阿立哌唑不但能部分激动多巴胺D2受体，而且也是5-HT1A受体的部分激动剂和5-HT2A受体的拮抗剂，但对胆碱能毒蕈碱样M受体无明显亲和力，因此不良反应相对较少。通过研究发现，阿立哌唑通过调节5-HT2c、5-HT1A、多巴胺D2系统之间的相互作用，维持DA和5-HT系统之间的平衡而发挥治疗强迫症的作用[10]。两药联合可发挥显著协同增效作用[11]。本研究发现两药联合治疗的研究组总有效率(92.86%)，明显高于单药治疗的对照组(71.43%)；研究组Y-BOCS评分(4.71±0.32)分明显低于对照组(12.29±0.69)分；表明研究组对疾病治疗效果明显优于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)。本研究显示，研究组和对照组不良反应症状均较轻微，均能自行缓解或通过相应处理后得到有效缓解，对治疗过程及患者病情进展均无影响；同时显示两组在治疗过程中药物不良反应的发生率、类型及严重程度均无明显差异(P>0.05)。以上数据证实此两种药物合用能相互作用，相互影响、促进，从而提高治疗效果，有效改善患者强迫症，同时用药安全性高、不良反应少。

同时有研究表明[12]，常规剂量盐酸帕罗西汀联合小剂量阿立哌唑(2.5～5 mg/d)改善强迫症状效果更好，而与较大剂量阿立哌唑(≧7.5 mg/d) 联用其疗效反而与单用盐酸帕罗西汀治疗相当甚至更低，未显示有增效作用。且与大剂量阿立哌唑联用不良反应会相应增加。目前出现这一现象的机制还尚不明确。因此，临床在使用过程中应注意两药剂量的选择。

另外，有报道显示，在联用阿立哌唑的治疗过程中可能出现严重的的不良反应，如：糖脂代谢异常、QTc延长、强迫症状加重、严重肌张力障碍等[13-14]。本次研究未监测到以上严重不良反应可能与本研究样本量较小、观察周期较短，同时以上严重不良反应的发生率较低等有关。虽然各项研究显示联合阿立哌唑治疗过程中的不良反应较少，发生率较低，同时多数不良反应症状不重，大多为头晕、焦虑等，并且大多在治疗早期出现，通过相应的药物进行治疗后能有效缓解[15]；但在临床治疗过程中仍需密切监测不良反应，特别警惕严重不良反应的发生。

本研究存在一定不足：纳入的原始研究中纳入的样本量较小，研究时间较短；病例纳入及分组时未按病情的严重程度(躁狂症的分型)进行细分并分别对照研究；试验设计仅对研究前、后患者的治疗效果进行评价分析，未对患者治疗过程中各个阶段进行变量分析，未纳入治疗后对患者进行跟踪随访情况；因此可能对结果的全面性产生一定偏倚性影响。但本研究对临床治疗过程中的关键性问题进行了研究分析，故结果仍具有一定代表性，可为临床用药提供一定的参考。

综上所述，帕罗西汀联合阿立哌唑治疗强迫症，可有效改善强迫症状，改善预后，且联合用药未增加不良事件，安全性较高，值得推广。