重组人血管内皮抑制素单药胸腔灌注治疗晚期非鳞NSCLC伴恶性胸腔积液的疗效研究

丁少波 蔡彦敏 钟李青 谢家隆 何瑞荣 吴雪婷 梁宝方

非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)是肺癌最常见的组织学类型, 可进一步分为鳞状细胞癌、腺癌和大细胞癌, 其中腺癌和大细胞癌为非鳞状细胞癌(以下简称非鳞), 非鳞NSCLC约占肺癌的45%左右［1］。恶性胸腔积液(malignant pleural effusion, MPE)在晚期非鳞NSCLC患者中具有较高的发生率, 可达24%～42%［2］。伴MPE的晚期非鳞NSCLC患者由于胸膜的屏障作用, 单纯全身化疗效果差［3］,而通过胸腔内注药可以在局部直接杀灭癌细胞、刺激浆膜造成间皮细胞纤维化, 进而控制胸腔积液、阻止胸腔积液的渗出［4］。为探讨重组人血管内皮抑制素单药胸腔灌注治疗晚期非鳞状细胞癌伴MPE的临床疗效, 作者选取所在医院中2015年7月～2017年1月接收的140例符合要求患者进行分组研究, 分别给予胸腔穿刺闭式引流治疗与重组人血管内皮抑制素单药胸腔灌注治疗, 现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2015年7月～2017年1月在肿瘤科进行治疗的140例Ⅲ、Ⅳ期非鳞NSCLC伴MPE患者, 采用随机数字表法将患者分为观察组与对照组, 每组70例。观察组中, 男48例, 女22例；年龄51～77岁, 平均年龄(63.8±6.9)岁；TNM分期：Ⅲ期 27例, Ⅳ期43例。对照组中, 男45例, 女25例；年龄50～75岁, 平均年龄(62.9±8.2)岁；TNM分期：Ⅲ期29例, Ⅳ期41例。本研究经医院伦理委员会同意, 所有患者均自愿参加本研究, 并签署知情同意书。两组患者的性别构成、年龄、TNM分期等一般资料比较, 差异无统计学意义(P＞0.05), 具有可比性。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：①Ⅲ、Ⅳ期非鳞NSCLC患者, 原发肿瘤有病理学或细胞学诊断；②伴中、大量MPE,胸腔积液经CT或者B超诊断, 经细胞学证实胸水内有肿瘤细胞转移；③患者一般情况较好, KPS评分≥60分, 能耐受胸腔穿刺；④预期生存时间≥3个月；⑤患者知情同意, 签署知情同意书。排除标准：①心、肝、肾等重要脏器功能不全；②其他部位恶性肿瘤或其他严重的内外科疾病；③重组人血管内皮抑制素应用禁忌证；④妊娠或哺乳期妇女；⑤同期参加其他临床试验研究者。中止或脱落标准：①患者退出研究或失访；②未按既定方案诊疗；③研究期间发生严重不良反应；④资料不全, 影响指标评价者。

1.3 治疗方法 两组患者均予以常规化疗方案(GP或TP方案)。在全身化疗的基础上针对胸腔积液予以如下治疗措施。

1.3.1 对照组 患者行B超定位, 采用胸腔穿刺留置S型引流管行闭式引流, 此外对于胸腔积液不采用其他药物治疗措施。

1.3.2 观察组 给予重组人血管内皮抑制素单药胸腔灌注治疗。患者者首先行B超定位, 采用胸腔穿刺留置S型引流管行闭式引流。首日引流量以≤1000 ml为宜, 视患者情况逐日增加引流量, 充分引流至24 h引流量＜100 ml, CT或者B超提示积液基本消失。再经导管向胸腔内灌注重组人血管内皮抑制素注射液(商品名：恩度, 山东先声麦得津生物制药有限公司, 规格：15 mg/支)60 mg, 然后封闭中心静脉导管；注药后2 h内, 嘱患者缓慢变换体位, 以利于药物充分作用,闭管24 h后开放引流, 1周后重复给药1次, 连续治疗3周。

1.4 观察指标及疗效判定标准

1.4.1 近期客观疗效 治疗3周后, 复查胸部超声, 参照实体瘤的疗效评价标准(RICIST)中不可评估病灶疗效评价标准, 疗效判定标准：完全缓解(CR)：胸水消失, 症状缓解并至少维持＞4周；部分缓解(PR)：胸水显著减少＞50%, 症状缓解并维持＞4周；稳定(SD)：胸水减少＜50%, 症状部分缓解；无效(PD)：胸水无减少或增加。有效率=(CR+PR)/总例数×100%。

1.4.2 随访及患者生存情况 每3个月对患者进行1次随访, 记录患者的生存情况。OS自治疗第1天起, 至患者死亡或者随访截止时间；PFS自治疗第1天起, 至有记录的治疗失败(局部复发、远处转移或死亡)或者随访截止时间。

1.4.3 KPS评分 分别于治疗前、治疗3周后按照Karnofsky标准［5］进行KPS评分, 记录患者治疗前后的KPS评分。

1.5 统计学方法 采用SPSS23.0统计学软件对数据进行处理。计量资料以均数±标准差( x-±s)表示, 采用t检验；计数资料以率(%)表示, 采用χ2检验。采用Kaplan-Meier法计算中位OS及PFS, 并经Log-rank检验。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 近期客观疗效 研究期间, 对照组2例患者失访, 观察组1例患者退出研究, 1例患者未按既定方案诊疗；两组有效受试者均为68例。按照RICIST标准, 观察组患者的有效率66.18%显著高于对照组的35.29%, 差异具有统计学意义(χ2=12.97, P＜0.05)。见表 1。

2.2 生存期 随访至2017年12月底, 观察组中位PFS、中位OS均长于对照组, 差异具有统计学意义(P＜0.05)。见表2。

2.3 KPS评分 治疗前, 两组KPS评分比较, 差异无统计学意义(t=0.51, P＞0.05)。治疗后, 观察组和对照组KPS评分均高于治疗前, 差异具有统计学意义(t=15.47、3.38,P＞0.05)；且观察组KPS评分高于对照组, 差异具有统计学意义 (t=11.81, P＜0.05)。见表 3。

表1 两组患者近期客观疗效比较［n(%), %］

表2 两组患者PFS及OS比较

表3 两组患者治疗前后KPS评分比较( x-±s, 分)

3 讨论

本文研究结果显示, 观察组患者的有效率显著高于对照组(P＜0.05), 提示在近期客观疗效方面, 观察组具有更佳的MPE治疗效果。治疗3周后, 治疗后, 两组KPS评分均高于治疗前, 且观察组KPS评分高于对照组, 差异具有统计学意义(P＜0.05), 表明观察组能够更加有效地改善患者的生存质量。随访结果显示, 观察组中位PFS、中位OS均长于对照组(P＜0.05), 提示观察组患者具有更长的生存期。在不良反应方面, 主要为胃肠道反应、骨髓抑制和肝功能损害, 分析这与系统化疗有关［6-9］, 显示尽管观察组增加了重组人血管内皮抑制素单药胸腔灌注治疗, 但并未由此增加不良反应的发生率及严重程度, 提示重组人血管内皮抑制素单药胸腔灌注治疗具有较高的安全性, 但该研究时限较短, 长期安全性有待进一步研究［10-12］。

综上所述, 重组人血管内皮抑制素单药胸腔灌注治疗晚期非鳞NSCLC伴MPE患者具有较好的效果, 有效消除或缓解了MPE, 改善了患者的生活质量, 延长了患者的生存期, 且具有较高的安全性, 这对于晚期非鳞NSCLC伴MPE患者的临床治疗具有一定的借鉴和参考价值。