奥沙利铂联合表柔比星介入治疗原发性肝癌的疗效及安全性分析

邓成清 唐 瑞 时海峰 朱海洋 唐爱群

原发性肝癌（Primary liver cancer,PLC）属临床常见消化道恶性肿瘤之一[1]，据WHO统计分析，PLC发病率在我国恶性肿瘤中位居第3位，并呈逐步上升趋势，而PLC病死率约占全球PLC病死率1/2[2]。PLC患者发病前期症状隐匿，临床表现不明显，确诊时已发展为中晚期，严重危及着患者的生命健康[3]。目前，临床治疗PLC主要以手术切除肿瘤为主，但因多数患者确诊时为病发中晚期，错过了最佳治疗时机，因此疗效欠佳。有研究发现，介入治疗具有创伤小、疗效确切、且适应症广泛等优势，因此多数失去手术治疗机会者多选用奥沙利铂联合吉西他滨经TACE进行综合介入治疗[3]。但部分研究证实，该治疗方式虽具有一定的临床疗效，但奥沙利铂具有末梢神经毒性，吉西他滨易损害患者肝肾功能，同时两种药物均易使患者出现恶心、呕吐、手足麻木、神经炎等不良反应[4]。故如何提高治疗PLC的临床疗效和安全性已成为当务之急。有研究证实，将奥沙利铂与表柔比星联合应用于PLC的介入治疗可取得满意疗效，故本次研究选取本院近年来收治的58例PLC患者作为研究对象，给予患者奥沙利铂与表柔比星联合介入治疗，现将结果报道如下。

资料与方法

一、一般资料

选取2011年1月至2016年6月我院收治的原发性肝癌（PLC）患者58例，并将其按随机数字表法分为研究组与（30例）与对照组（28例）。研究组男17例，女13例，年龄35～64岁，平均（45.8±7.3）岁；临床分期：Ⅰ期 6例，Ⅱ期 9例，Ⅲ期15例；丙型肝炎抗原（HCVAg）阳性8例，乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阳性22例。对照组男16例，女12例，年龄33～65岁，平均（46.3±6.7）岁；临床分期：Ⅰ期 5例，Ⅱ期 9例，Ⅲ期14例；HCVAg阳性7例，HBsAg阳性21例。两组性别、年龄、临床分期等一般资料差异无统计学意义（P＞0.05），具有分组研究价值。

二、入选标准

1.诊断标准

符合《原发性肝癌规范化病理诊断方案专家共识》[5]中相关诊断标准：①肝区持续性钝痛、胀痛，伴胸闷、纳差、乏力、食欲减退等。②AFP含量＞400μg/L时，肿瘤肿块呈大结节状，经影像学检查提示具有PLC特征的占位性病变；AFP含量＜400μg/L时，经两种以上影响学检查提示具有PLC特征的占位性病变，或AFU、DCP、CA199等肝癌标志物检测呈阳性。③通过检查可见癌细胞肝外转移病灶或血性腹腔积液。

2.纳入标准

①有手术禁忌症者；②无TACE禁忌症；③未出现肝内及远处转移的单发或多发性肝癌；④有完整的甲胎蛋白（AFP）、血常规及CA199实验室报告及影像学检查结果；⑤无严重肝外广泛肿瘤转移、肝细胞性黄疸、门静脉主干完全栓塞等疾病，非肿瘤终末期；⑥本研究经我院医学伦理会审核批准，患者自愿参加且签署知情同意书。

3.排除标准

①转移性肝癌、活动性肝病及生殖系胚胎源性肿瘤者；②合并严重心、脑、肺、肾等重要脏器疾病者；③临床资料不全者；④治疗依从性较差者。

三、治疗方法

所有患者入院后均行血常规、心电图、凝血功能等常规检查，待各项检查排除介入手术禁忌症后 （无异常后）行TACE术，对患者双侧腹股沟行常规消毒及局部麻醉后，利用改良Seldinger技术进行右侧股动脉穿刺，穿刺成功后置入动脉血鞘，待全身肝素化后，即可经鞘内注入地塞米松5 mg、昂丹司琼8 mg，将5F-RH导管或Colbra导管沿导丝置入肝左或肝右动脉，随后进行造影，以确定肿瘤位置、大小、数量及局部供血情况，常规动脉灌注盐酸阿扎司琼氯化钠注射液10 mg后，灌注化疗药物[6]。

对照组患者给予奥沙利铂联合吉西他滨治疗：将奥沙利铂[生产单位：江苏奥赛康药业股份有限公司，批准文号：国药准字H20064297]85 mg/m2溶于5%葡萄糖溶液，随后灌注吉西他滨[生产企业：齐鲁制药（海南）有限公司，批准文号：国药准字 H20113286]800 mg/m2。

研究组患者给予奥沙利铂联合表柔比星治疗：在灌注奥沙利铂后，注入表柔比星[生产单位：浙江海正药业股份有限公司，批准文号：国药准字H20041211]85 mg/m2与碘油混合液，整体灌注持续时间＞30 min，灌注完成后进行再次造影，在明确肿瘤染色消失后，超选下一病灶，并根据患者肝、肾功能情况和肿瘤大小确定栓塞剂剂量及化疗药物剂量[7]。

两组治疗均以30 d为1个疗程，每个疗程重复灌注1次，1个疗程结束后均行1次常规检查，并根据其检查结果确定是否行二次TACE治疗，且在治疗结束后1年内每6个月进行一次随访。所有入选患者行TACE后均行抗菌、保肝及抑酸等治疗。

四、观察指标

①观察比较两组患者经不同方式治疗后近期疗效；②利用放射免疫法测量两组患者血清甲胎蛋白（AFP）水平变化情况，AFP水平越高则病情越严重；③记录两组患者治疗期间不良反应发生情况；④治疗后随访1年，比较两组6个月、1年生存率。

五、疗效判定标准

参照实体瘤疗效评价标准[8]，将疗效分为完全缓解、部分缓解、稳定、进展四个等级。完全缓解：患者临床症状及体征消失，影像学检查可见病灶完全消失，并持续30 d以上；部分缓解：患者临床症状及体征明显缓解，肿瘤直径缩小＞50%，并持续30 d以上，且病灶无进展，无新病灶出现；稳定：患者临床症状及体征较治疗前无明显改善，肿瘤直径缩小或增大＜25%，无新病灶出现，并维持30 d以上；进展：患者临床症状及体征较治疗前更严重，肿瘤乘积增大＞25%，或有新病灶出现，病情恶化。总有效率＝完全缓解率+部分缓解率。

六、统计方法

应用SPSS 20.0软件对数据进行统计处理。计数资料以%表示，采用χ2检验；计量资料以±s表示，采用t检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、两组近期疗效比较

治疗后，研究组患者总有效率为80.00%，对照组总有效率为53.57%，研究组总有效率明显高于对照组（P＜0.05），见表1。

表1两组近期疗效比较[n（%）]

二、两组治疗前后AFP水平比较

治疗前，两组AFP水平差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组AFP水平均明显下降，而研究组AFP水平明显低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.001）；见表2。

表2两组治疗前后AFP水平比较 （±s，ng/mL）

表2两组治疗前后AFP水平比较 （±s，ng/mL）

组别 n 治疗前 治疗后 t值 P值研究组 30 233.54±17.82 121.16±5.63 168.639 0.000对照组 28 233.67±18.15 207.27±5.82 33.025 0.000 t值 - 0.028 57.267 - -P值 - 0.978 0.000 - -

三、两组不良反应发生率比较

研究组治疗期间不良反应发生率为13.32%，明显低于对照组的39.27%，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3两组不良反应发生率比较 [n（%）]

四、两组远期疗效比较

治疗后经随访1年，治疗组6个月生存率（93.33%）明显高于对照组（67.86%），且1年生存率（70.00%）明显高于对照组（42.86%），两组比较差异具有统计学意义（P<0.05），见表4。

表4 两组远期疗效比较 [n（%）]

讨 论

原发肝癌（PLC）即肝内胆管细胞或肝细胞发生的癌变，临床以肝区疼痛、肝脏肿大、腹水、腹泻、食欲减退及全身衰竭等症状为主要表现，具有发病率、病死率高等特点，是临床常见的恶性肿瘤疾病之一。全球范围内，PLC发病率在恶性肿瘤发病率中位居第5位，病死率位居全球第3位，而我国由于人口基数大，是目前PLC发病率最高的国家[9]。该病发病机制复杂，目前多数研究认为，该病多与环境因素、病毒性肝炎、肝硬化等因素有关[10]。临床治疗PLC多采用手术切除肿瘤，效果较佳。但因该病发病初期症状隐匿，确诊时多处于癌症中晚期，因此多数PLC患者确诊时已错失最佳治疗时机，因而对有效治疗挽救PLC患者生命、促进其预后恢复造成严重影响。鉴于此，目前针对错失手术治疗时机或不耐受手术治疗的PLC患者多采用TACE治疗，同时术前介入TACE治疗能缩小肝癌肿瘤，使患者能达到手术适应症，拥有二期手术选择等更为理想的治疗方式。

目前，临床治疗PLC常选用TACE结合化疗药物-奥沙利铂灌注治疗，疗效确切。据相关文献报道，奥沙利铂作为新研发的第3代铂类化疗药物，继卡铂（CBP）与顺铂（CDDP）之后，属于一种非特异性细胞周期药物，该药物已由顺铂氨基过渡到1,2－二氨环己烷基团，通过促进肿瘤细胞内部DNA链和链内交联的形成，阻断DNA合成，从而引发明显的细胞毒性，被广泛应用于头颈部肿瘤、乳腺癌、卵巢癌、胃肠道肿瘤等疾病治疗，且疗效显著[11]。表柔比星是近年来临床治疗乳腺癌、血液系统肿瘤、消化系统肿瘤等疾病的常用蒽环类抗肿瘤药物，主要通过：①生成自由基；②与DNA结合，表柔比星配基插入DNA碱基配对，以抑制DNA的翻译和复制，从而中止G2期癌细胞增殖；③结合细胞膜和金属离子等作用，可有效阻止恶性肿瘤细胞恶化，从而延长患者生命，具有毒副作用小、疗效确切等优点[12]。本研究结果显示，研究组患者治疗后近期疗效为80.00%，明显高于对照组的53.57%（P<0.05），且经随访1年，研究组6个月生存率（93.33%）、1年生存率 （70.00%） 明显高于对照组 （P均 <0.05）。结果表明，奥沙利铂与表柔比星联合使用治疗PLC患者，可明显提高临床疗效，延长患者生存时间。本研究结果显示，研究组患者出现如恶心呕吐、血小板减少、白细胞减少、末梢神经感觉异常等不良反应发生率为13.32%，明显低于对照组的39.27%（P<0.05）。结果表明，联合使用奥沙利铂与表柔比星可有效减少PLC患者的不良反应，毒副作用小。

此外，甲胎蛋白（AFP）是诊断原发性肝癌特异性肿瘤标志物，通常正常人AFP含量低于20μg/L，当肝细胞发生癌变时，肝癌患者AFP会升高。同时，AFP水平能够有效反应患者的病情变化及治疗效果，对检出转移性及复发性肝癌具有促进作用。本次研究结果显示，治疗后，两组患者AFP水平均较治疗前均明显降低，且研究组AFP水平明显低于对照组（P<0.05），结果说明奥沙利铂与表柔比星联合治疗原发性肝癌患者可有效降低血清甲胎蛋白水平，促进其术后恢复。

综上所述，应用奥沙利铂联合表柔比星介入治疗PLC患者近期及远期临床疗效显著，可有效降低患者血清甲胎蛋白水平，且药物不良反应少，可作为临床治疗PLC的常用方案之一。