阿帕替尼靶向治疗联合调强放疗在胃癌患者中的应用及对治疗依从性影响

张振坤, 王筱芳, 吴福勇

(山东省寿光市人民医院肿瘤科， 山东 寿光 262700)

近几年随着生活水平的不断提高，人们的饮食和生活习惯都有了一定的改变，胃癌发病率呈现出逐渐增高趋势[1]。对胃癌患者做到早发现早治疗，对改善其生活质量等方面具有十分重要的意义[2]。目前，临床治疗胃癌最常见的方式就是化疗[3]。本研究应用阿帕替尼靶向治疗联合调强放疗在胃癌患者中取得良好效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料选取2011年3月-2012年3月本院收治的胃癌患者120例，根据对患者的不同治疗方式，随机分为对照组和研究组。对照组患者60例，其中男性29例，女性31例，年龄43～76岁，平均年龄(52. 3±4.2)岁；研究组患者60例，其中男性32例，女性28例，年龄 44～78岁，平均年龄(56.3±4.8)岁。2组患者的一般资料差异无统计学意义，具有可比性(P>0.05)。本研究经过医院伦理委员会批准。

1.2纳入与排除标准纳入标准：(1)无法耐受化疗者和二线化疗失败的患者；(2)未发生远处转移(M0)的患者；(3)病理类型：未分化癌,低分化癌,腺癌, 腺鳞癌，鳞癌。(4)无心肺功能异常，Karnofsky功能状态评分(KPS)≥70。(5)印戒细胞癌对放疗不敏感，通常不做放疗。2组患者自愿接受研究治疗，并且对本研究全部知情。排除标准：(1)患有精神疾病的患者；(2)语言沟通功能障碍的患者；(3)不配合本次研究的患者。

1.3方法

1.3.1 对照组治疗方法 对照组仅给予阿帕替尼靶向治疗：口服阿帕替尼(江苏恒瑞医药股份有限公司，国药证字H20140051、国药准字H20140105)，500 mg/d。餐后半小时服用(每日服药的时间应尽可能相同)，以温开水送服。疗程中漏服阿帕替尼的剂量不能补充。治疗时间：连续服用，直至疾病进展或出现不可耐受的不良反应。

1.3.2 研究组治疗方法 研究组在对照组基础上联合调强放疗。口服阿帕替尼第1天开始行调强放疗[4]。首先确定放疗的靶区和合适的剂量：患者至少空腹4 h后进行定位，10 min后患者口服20%泛影葡胺+水200 mL；取卧位仰头，患者双手抱肘到额头处，摆好激光灯的位置；由膈上5 cm左右至脐水平进行扫描，层间距一般为5 mm。之后对CT扫描后的图像资料，传入计划系统进行图像重建，在图像资料上勾画靶区，其中瘤床、吻合口、区域淋巴结均属于靶区。患者的胃癌淋巴引流区域主要在胃周、肝门、胰周淋巴结、腹主动脉旁淋巴结处[5]。贲门近端位置1/3病变，一般淋巴结比较少。之后对患者进行剂量体积组方图(dose-volume histogram，DVH)评价：使用90%剂量左右曲线包围计划靶区(Planning Target Volume，PTV)，靶区的剂量一般为90%～110%，靶区内使用最高剂量，脊髓剂量 ≤45 Gy左右，大部分肝脏能够承受的最大剂量≤30 Gy左右，一侧肾脏1/3体积能够接受的最大剂量一般≤22.5 Gy左右，另一侧的肾脏1/3体积能够接受的最大剂量一般≤45 Gy左右[6]。

1.4评价指标不良反应评价标准根据WHO标准的药物不良反应NCI CTC3.0版体系进行评分，分为0～4度。手术依从性评价标准，采取问卷调查的方法，对患者进行手术依从性的调查，主要评价饮食、运动和服药依从性3项，手术依从性5分为稳定值，5分以上表示依从性较差，5分以内表示依从性较好。总体生存期(overall survival，OS)是患者接受治疗开始到患者死亡或失去访问的时间；无进展生存期(PFS)表示患者从接受治疗开始直至肿瘤进展、患者死亡或失访。对患者在社会功能、躯体功能、角色功能以及认知功能方面的生活质量进行对比，总分100分，评分越高代表患者生活质量越好。

2 结果

2.12组患者毒副反应比较治疗后研究组患者恶心呕吐、骨髓抑制、上消化道出血的毒副反应明显低于对照组,差异具有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 2组患者的毒副反应对比/例(%)

2.22组患者手术依从性对比治疗后研究组患者的饮食依从性、运动依从性、服药依从性均明显优于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

2.32组患者的生活质量对比治疗后研究组患者的生活质量社会功能、躯体功能、角色功能、认知功能明显优于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表2 2组患者手术依从性对比(分， ±s)

2.42组患者的近、远期疗效对比治疗后研究组患者的近、远期疗效明显优于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表3 2组患者生活质量对比(分， ±s)

注：组内比较,aP<0.05； 组间比较，bP<0.05。

表4 2组患者近、远期疗效对比/例(%)

3 讨论

很多研究表明胃癌辅助放疗对提高胃癌患者的生存率和局控率方面具有很重要的作用，综合治疗的一个重要环节就是放射治疗[7]。在我国，进展期胃癌的比例超过75%，对部分进展期胃癌患者即使采用根治性手术，但预后效果仍很差。有研究显示辅助放疗可以提高胃癌患者生存率，常用的三维适形放疗对胃部进行高剂量的照射能产生显著的毒性反应，因此越来越多的患者关注对剂量和毒性进行降低的问题[8]。调强放射治疗改善了靶区勾画和放疗实施，其基础是三维适形照射，将对照射野截面内诸点进行调整，然后把剂量输出，将放射野分成更小以及更多的小野，对每个小野来说，均能对剂量的具体强度进行独自改变。这对照射的精准性有一定的促进作用，使肿瘤靶区定位更为准确，从而减少了形成肿瘤靶区边缘所需的剂量。总而言之，调强放疗的剂量学优势很明显，对靶区剂量的均匀性和适形度的提高很有帮助，对正常组织的照射剂量也能有所减少，很大程度地降低了患者的放疗副反应，提高了临床治疗效果[9]。本研究结果显示，治疗后研究组患者的近、远期疗效明显优于对照组(P<0.05)。

血管内皮生长因子利用对血管内增殖细胞和血管通透性的增加产生刺激性，从而形成肿瘤血管,直接影响肿瘤发生的几率、生长和转移过程发展。近几年血管内皮生长因子受体和传导通路中用酪氨酸激酶药物作为引线研究治愈胃癌有了突破性进展。阿帕替尼靶向治疗是一种分子靶向抗肿瘤药物，阿帕替尼片可用于治疗晚期非鳞非小细胞肺癌、胃癌、肝癌等，可以选择性地控制血管内皮生长因子的受体，抑制肿瘤血管的生长[10]。

胃癌分子靶向的调强放疗，使血管内皮生长因子受体能够降低增敏性。主要有几方面的原因：一是会直接影响细胞周期，因此调强放疗能够抑制细胞进入间期，降低间期细胞比例，使处于生长期、分裂期的肿瘤细胞比例下降；二是控制放射治疗后表皮生长因子受体被磷酸化，从而尽量避免肿瘤细胞继续扩散；三是增加放射性治疗造成的细胞死亡率；四是尽量修复放疗带来的伤害[11]。血管内皮生长因子受体调强放疗应用的临床研究表明，治疗方案主要针对患者头颈、肺、结直肠等部位。有研究结果表明血管内皮生长因子受体调强放疗应用能有效地控制病情，也会出现一些可以调控的不良反应[12]。本次研究结果显示，治疗后研究组患者的毒副反应明显低于对照组(P<0.05)。

随着生活水平的不断提高，人们在饮食结构和习惯方面发生很大变化。导致患胃癌的机率增高的原因包括不规律的作息时间、不合理的饮食结构以及不合格的食品质量等[13]。目前主要通过化疗对晚期胃癌进行治疗。阿帕替尼靶向治疗能高度选择性地对血管内皮生长因子受体的酶活性进行抑制，从而把血管内皮生长因子和其受体结合后的传导通路进行阻断，对生成肿瘤血管产生了抑制作用[14]。作为新一代小分子血管内皮生长因子受体抑制剂的阿帕替尼靶向治疗，可以与受体细胞内的酪氨酸ATP结合位点进行有效的竞争性结合，从而抑制酪氨酸激酶的活性，阻断血管内皮生长因子与信号结合，达到阻碍肿瘤生长的目的[15]。有研究表明用阿帕替尼靶向治疗可以更安全地治疗晚期胃癌，减轻患者的病痛，提高患者依从性，患者有比较高的满意度[16]。本研究结果显示，治疗后研究组患者的生活质量明显优于对照组(P<0.05)。为了能够科学合理地使用阿帕替尼，应对改该药物的适应证和禁忌证有充分的了解，从而对不良反应进行预防[17]：(1)适应证：接受过2种化疗之后的患者，化疗后复发的胃癌患者；接受治疗的一般情况良好的患者[18]。(2)禁忌证：对药物成分有过敏反应的患者；肾功能重度不全的患者；高血压的患者；伴有活动性出血、溃疡和其他疾病症状的患者；术后1个月内的患者[19]。

综上所述，与无法耐受化疗的胃癌患者相比二线化疗失败的胃癌患者，应用阿帕替尼靶向治疗联合调强放疗，可明显改善其病情，值得临床进一步推广。