索拉菲尼单药治疗FLT3−ITD突变阴性和CD117高表达的复发/难治型急性髓系白血病临床观察

许剑辉，刘筱姝，钟玉霞，何颖芝，杜静文，黄宇贤，李玉华

复发或难治是急性髓系白血病（AML）的常见结局[1]，具有预后差、治疗相关并发症多的特点[2−5]，目前对这类患者推荐的治疗方式为加入临床试验[6]。CD117是干细胞因子受体，具有酪氨酸激酶活性，在AML患者中广泛表达，且其高表达常常提示患者预后较差[7−8]。既往的研究表明，酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼和达沙替尼都不是治疗高表达CD117的复发/难治（R/R）型AML患者的合适药物。首先，在Bcr/Abl融合基因阴性而CD117阳性的R/R AML患者中，Ⅱ期临床试验未能证实伊马替尼的疗效[9]；其次，临床试验未能证实达沙替尼具有预防缓解后AML患者血液复发的作用[10]；最后，达沙替尼只能抑制少部分患者的白血病干细胞扩增[11]，并且在肿瘤细胞过表达CD117状态下容易失效[12]。索拉菲尼是又一多靶点酪氨酸激酶抑制剂，已证实能够有效治疗R/R AML，尤其在伴有FLT3−ITD突变的患者中[13]。由于索拉菲尼也是CD117的抑制剂，本研究初步观察了其用于FLT3−ITD阴性、CD117高表达R/R AML患者的临床疗效，报告如下。

1 资料与方法

1.1 病例和数据收集 回顾性分析2015年5月—2017年1月间我院收治的7例R/R AML患者。用药前根据世界卫生组织（WHO）2008肿瘤分类标准[14]对AML进行明确诊断和分类。所有患者的骨髓经过核型和流式表型分析，均为CD117高表达（原始细胞群体中CD117的表达比例＞60%）。冻存的骨髓标本用于二代测序检测 C−Kit、NPM1、FLT3−ITD 和CEBPA突变情况，根据美国国立综合癌症网络（NCCN）2013指南[15]对患者做准确的预后风险评估。

1.2 治疗方法 患者服用索拉菲尼0.4 g，每日2次，服药后1个月内每1～2周检测骨髓形态1次，1个月后每4周检测骨髓形态1次，直至患者骨髓缓解，同时每周检测血常规1次。服药2～3周后如出现原始细胞比例升高，则为索拉菲尼治疗失败，转而给予挽救性化疗或者骨髓移植治疗。索拉菲尼诱导治疗过程中，给予患者必要的对症支持治疗，包括输注红细胞和血小板、加用伏立康唑预防侵袭性真菌病、皮下注射粒细胞集落刺激因子等。对于索拉菲尼治疗有效、明显缓解的患者，若年龄和体能状况允许，建议给予骨髓移植巩固治疗；对于无法接受移植的缓解患者，继续索拉菲尼维持治疗。维持治疗期间每月检测血常规1次，对于血细胞计数异常者给予骨髓检测。

1.3 不良反应评价 按照常见不良反应事件评价标准（CTCAE）v4.0评价患者服药期间的不良反应[16]。包括胸部和左臂疼痛、严重的胃部和腹部疼痛、恶心、共济失调、痉挛、晕厥和心动过速等；观察皮损表现，如水泡、红疹、浮肿和疼痛；注意出血症状，如易出血和瘀斑、口腔酸痛和肢端刺痛肿胀等；观察肝脏损害症状，包括腹痛、持续性腹泻呕吐、皮肤巩膜黄染和小便颜色深。除了检测血细胞和骨髓原始细胞计数，每2周检测电解质生化和肝肾功能。

1.4 疗效评价 根据NCCN 2013指南[15]评价治疗反应，患者可分为完全缓解（CR）、血细胞未整体恢复的完全缓解（CRi）、部分缓解（PR）和未缓解（NR）。骨髓原始细胞＜5%，血常规中性粒细胞计数＞1×109/L，血小板计数＞10×109/L，无髓外疾病残留证据者为CR。中性粒细胞或血小板计数未达到完全缓解水平者为CRi。骨髓原始细胞数量下降50%以上，比例降至5%～25%之间者为PR。

2 结果

2.1 患者临床特点 7例患者起病年龄20～70岁，其中女5例，男2例。诊断：1例M1型AML，3例M2型 AML，1例 M6型 AML，1例 AML 伴有 t（8；21）（q22；q22），1例伴有inv（3）（q22；q26）。根据细胞遗传学和分子生物学的结果分析，4例预后良好，2例预后中等，1例预后不良。服用索拉菲尼前，4例为难治型，3例为复发型，其中1例复发前已行骨髓移植治疗。患者复发前间期从3～13个月不等。所有患者均检测为FLT3−ITD和C−Kit突变阴性。治疗前患者详细情况见表1。

2.2 不良反应 患者索拉菲尼治疗后2周，1例患者（病例6）出现轻度的丙氨酸转氨酶升高，为1级不良反应；另1例患者（病例4）治疗第54天时发生手足综合征，手脚掌脱皮伴有疼痛且影响日常生活，为3级不良反应。该患者经外用霜剂、服用维生素B6和塞来昔布对症治疗均不能缓解症状，故暂停使用索拉菲尼。1周内患者上述症状缓解，但再次半量使用药物后相同症状再度出现。此后患者停用索拉菲尼维持治疗。所有患者用索拉菲尼诱导治疗期间监测电解质未见异常，均出现中性粒细胞缺乏超过7 d，但未出现中性粒细胞缺乏发热导致的早期死亡。

2.3 疗效 4例患者（病例1、2、4、5）获得CR或CRi，诱导缓解需要的中位时间为36 d，反应良好者在诱导治疗的第6周原始细胞比例均＜10%。3例患者反应不佳，其中2例患者治疗第1周出现原始细胞比例下降，但随后2周比例再度上升。该3例患者索拉菲尼治疗后2～3周检测原始细胞比例较前进一步上升，故停用索拉菲尼诱导治疗。

2.4 随访 1例患者（病例2）使用索拉菲尼治疗缓解后第4个月接受全相合造血干细胞移植治疗而停用该药，2例（病例4、5）分别因治疗后第69天出现的不良反应和无病生存时间已达12个月而停用索拉菲尼，其余患者因维持治疗期间出现复发或诱导治疗未缓解而停用该药。3例索拉菲尼治疗未获缓解的患者均接受了挽救性化疗，其中2例（病例3、6）患者还接受了挽救性骨髓移植治疗，1例（病例7）患者因复发前接受过移植治疗而仅接受了挽救性化疗。7例患者的随访中位时间达到22个月，其中3例（病例1、4、5）经索拉菲尼诱导缓解的患者因AML复发死亡，死亡前在索拉菲尼维持治疗下已无病生存2～20个月。2例（病例4、5）经索拉菲尼诱导缓解后再复发的患者因年龄较大，未接受挽救性化疗，仅接受了姑息治疗，均于1个月内死亡；1例（病例1）再复发的患者虽接受了地西他滨和含小剂量阿糖胞苷方案的挽救性化疗，未再获缓解，并于4个月后死于感染。无论是否对索拉菲尼有过治疗反应，4例接受过骨髓移植治疗的患者至今仍然存活，自接受索拉菲尼治疗以来，患者的总体中位生存时间达650 d（病例1～7的总生存时间分别为520 d、851 d、699 d、142 d、650 d、700 d和629 d）。

Tab.1 The characteristics of patients before sorafenib treatment表1 治疗前患者特点

3 讨论

本组临床疗效结果显示，高表达CD117的R/R AML患者使用单药索拉菲尼治疗效果较好。尽管患者都缺乏FLT−ITD突变这个公认为对索拉菲尼敏感的标志，但这些治疗困难的患者仍有一半以上应用索拉菲尼获得缓解。既往的体外研究表明，索拉菲尼能够激活AML细胞的内源性凋亡途径[17]。另有Ⅱ期临床试验显示，索拉菲尼联合标准化疗对FLT3野生型初治AML患者的完全缓解率达到66%[18]，与本结果相似。而本组患者为R/R型，且使用索拉菲尼单药治疗，结果令人欣慰。

本组患者获得较为满意的临床结果可能与将索拉菲尼应用于CD117高表达的患者有关。首先，这些患者都没有FLT3−ITD突变，只是CD117高表达，但仍有一半以上获得缓解，提示索拉菲尼可能存在抑制FLT3磷酸化以外的途径来发挥疗效；其次，FLT3−ITD突变可能并非索拉菲尼获得良好疗效所必须。Röllig等[19]报道，FLT3−ITD突变阴性的患者使用索拉菲尼联合标准化疗与单纯标准化疗相比，仍能获得更好的无病生存期和总生存期；最后，CD117的下游信号途径，如Ras/Erk信号转导，能够被索拉菲尼明显抑制[20]。笔者推测高表达CD117可能是索拉菲尼治疗反应良好患者的生物学标志。

此外，本结果提示索拉菲尼单药治疗可能优于目前常用的挽救方案。根据NCCN指南，对于能耐受治疗的R/R AML患者，推荐使用大剂量阿糖胞苷的方案或者克拉屈滨联合伊达比星及标准剂量阿糖胞苷的强化疗方案，其他R/R AML患者使用低剂量阿糖胞苷或地西他滨类低强度化疗方案；然而结果并不满意。如FLAG方案+吉妥珠单抗奥唑米星治疗R/R AML患者的CR/Cri为51%，但9%的患者治疗早期死亡[21]。其他含大剂量阿糖胞苷的化疗方案，如大剂量阿糖胞苷加米托蒽醌和左旋门冬酰胺酶（HAMA）和大剂量阿糖胞苷单药治疗均获得41%～60%的CR/CRi，但同时4%～18%的患者出现早期死亡[22−23]。而氯法拉滨（一种新的脱氧腺苷类似物）联合大剂量阿糖胞苷治疗效果不佳，CR/Cri仅有21%，另外30 d内的病死率达21%[24]。有报道表明接受低剂量阿糖胞苷的CAG方案治疗的R/R AML患者CR为42.6%～59.3%[25]。但去甲基化药物地西他滨低强度化疗效果有限，CR为17%～35%[26]。这些结果均表明，仅以抗代谢及细胞毒性药物治疗R/R AML疗效有限。而笔者使用索拉菲尼单药治疗，缓解率与强化疗挽救方案相似，期间未发现治疗早期死亡，可能是当前挽救方案的一个较好选择。

此外，本组中1例化疗耐药的患者于索拉菲尼治疗缓解后接受了半相合异体干细胞移植，至今无病生存时间已超过17个月。提示对于治疗难度大，预后不佳的患者，索拉菲尼是能够有效桥接移植治疗的一个方案。

从总生存期的角度看，4例索拉菲尼治疗获缓解的患者中有2例使用该药维持治疗结果总生存期达到18个月以上，有1例因不良反应索拉菲尼维持治疗时间较短（仅1.5个月），但总生存期也达3个月以上，提示索拉菲尼不仅有利于改善这类R/R AML患者的近期缓解，而且有利于患者的长期生存。

本组中，对索拉菲尼治疗反应不佳的3例患者也使用了去甲基化药物地西他滨或脱氧腺苷类似物克拉屈滨挽救性化疗（表1未列出），仅1例患者获得CR，结果与以往R/R AML的化疗报道相似，其他2例患者接受了挽救性移植治疗存活至今，提示索拉菲尼治疗失败可能并不影响R/R AML的移植或化疗结果。但例数尚少，仍需进一步随访观察。

总之，对索拉菲尼单药治疗R/R AML患者的临床观察尽管还很初步，但是诱导缓解和生存结果令人鼓舞，有必要进一步扩大研究和深入分析治疗效果的分子机制。