以截瘫为临床表现的弥漫性大B细胞淋巴瘤合并甲状腺肿瘤一例

曹秋颖，牛海玥，齐薇薇，王一浩，江汇娟，王化泉，邵宗鸿

弥漫性大B细胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma，DLBCL）是成人淋巴瘤中最常见的一种类型，其发病率占非霍奇金淋巴瘤（non−hodgkin’s lymphoma，NHL）的31%～34%，在临床表现、侵袭部位、组织形态学、分子遗传学、免疫表型、预后等多方面存在高度异质性。多原发性恶性肿瘤（multiple primary malignant tumors，MPMT）是指同一患者的同一器官或多个器官、组织同时或先后发生2种及以上的原发性恶性肿瘤，全身各处均可发生。随着恶性肿瘤诊断治疗水平的提高，MPMT的报道呈上升趋势。现将我科收治的1例以截瘫为临床表现的DLBCL合并甲状腺肿瘤病例报告如下。

1 病例报告

患者 女，20岁，主因右侧颈部肿物4个月余，四肢肌力进行性下降1个月余，于2017年10月18日入我院血液科。患者于入院前4个月余无明显诱因发现右侧颈部肿物，质硬，活动度差，无压痛，无破溃，无畏寒发热，无盗汗等不适，就诊于天津中医药大学第一附属医院，诊断肿物为疖。行肿物切开引流术，可见少量脓液溢出，规律换药，但伤口久不愈合，颈部B超示存在窦道。患者为求进一步诊疗就诊于天津市第一中心医院，行颈部肿物切除术，病理示皮下组织及筋膜化脓性炎症，伴局灶性坏死性筋膜炎，局部可见多核巨细胞和角化物，不除外皮肤附件囊肿破溃继发感染所致。此外，出血坏死组织中多量淋巴细胞浸润，免疫组化示CD20占优势，Ki−67指数局部高达70%，淋巴组织肿瘤待除外。诊断为皮肤附件囊肿合并感染，予头孢哌酮舒巴坦（舒普深）抗感染，病情好转后出院。患者本次入院前1个月无明显诱因自觉颈部疼痛不适，于9月12日就诊于我院骨科住院治疗，颈部B超示右侧颈部可见一范围约4.98 cm×3.31 cm混合回声团，浅层呈低−无回声，深层呈中等回声，形状不规则，边界尚清晰，向深层延续至椎体水平，并向高位椎体水平延伸，其内可见多发血流信号，考虑为感染灶。颈部CT平扫示颈6～胸1椎体及附件密度不均匀减低并可见骨质破坏影，以右侧为著；右颈部、椎旁可见大片状软组织密度影，与周围组织分界欠清晰，其周围脂肪密度增高并可见多发淋巴结影，部分饱满，局部与食管分界不清，甲状腺右叶可见低密度结节影（图1）。颈椎MRI示颈5～胸1椎体及棘突可见长T1、T2信号，压脂像呈高信号，颈5～胸1椎体前后方均可见稍长T1、T2信号，并向椎管内延伸，硬脊膜囊受压变形，异常信号向右颈部及右侧锁骨上窝延伸。椎间盘未见确切膨出及后突出征象，颈髓内未见明显异常信号（图2）。颈椎MRI增强示颈5～胸1椎体及棘突异常信号，椎旁异常信号影呈明显强化，其中颈6～7椎体强化欠均匀。椎旁异常信号影向椎管、右颈部及右侧锁骨上窝延伸，硬膜囊受压变形，颈5～6、颈6～7水平髓内可见稍长T2信号。甲状腺右叶可见一椭圆形结节影，边缘可见环形强化（图3）。PET−CT示：（1）右侧胸锁乳突肌颈4～胸3椎体水平软组织密度肿块影，示踪剂浓集，最大标准摄取值（SUVmax）为37.3；颈5～7、胸1椎体多发骨质破坏及骨质密度不均，伴周围软组织增厚，示踪剂浓集，SUVmax为22.8，首选考虑为感染性病变。（2）甲状腺右叶低密度结节，代谢增高，建议组织学检查以除外恶性病变。（3）双侧颈部及双侧腋窝多发小淋巴结，部分代谢增高，考虑为淋巴结反应性增生。（4）双侧上颌窦炎。（5）双侧少量胸腔积液。（6）肝脏及脾脏体积增大，轻度脂肪肝。住院期间先后予左氧氟沙星（可乐必妥）、头孢哌酮舒巴坦、利奈唑胺抗感染以及异烟肼、利福平、乙胺丁醇抗结核治疗。但患者自觉颈部疼痛不适加重，且四肢肌力进行性下降至0级，躯体感觉减退。再次行颈部肿物粗针穿刺，病理示B细胞淋巴瘤。免疫组化染色示肿瘤细胞呈CD20、PAX−5、CD23、Bcl−2、Mum−1阳性，Bcl−6、CD35、CD138、CK、TdT、CD99、CD3、CD5、CD7、CD10、CD21、CyclinD1、SOX11阴性，Ki−67指数约70%，考虑为弥漫性大B细胞淋巴瘤，non−GCB型。

Fig.1 Pre−treatment CT scan of cervical spine图1 治疗前颈椎CT平扫

Fig.3 Pre−treatment enhanced MRI of cervical spine图3 治疗前颈椎MRI增强影像

患者为求进一步诊治转入我科。起病以来，患者精神、饮食、睡眠尚可，现留置尿管，大便如常，体力下降，体质量无显著改变。既往体健。查体：体温（T）37.2℃，脉搏（P）72次/min，呼吸（R）18 次/min，血压（BP）115/75 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），神清语利，被动体位，全身皮肤黏膜无黄染、皮疹及出血点，全身浅表淋巴结未扪及明显肿大，心肺查体无明显异常，腹软，无压痛，肝脾肋下未触及，双下肢不肿，双上肢肌力2级，双下肢肌力0级，颈5椎体水平以下躯体浅感觉减退，双侧Babinski征阳性。血常规：白细胞（WBC）9.52×109/L，红细胞（RBC）4.47×1012/L，血红蛋白（Hb）116 g/L，血小板计数（PLT）116×109/L，网织红细胞计数（Ret）0.029 3，C反应蛋白（CRP）69.6 mg/L。骨髓穿刺（骨穿）示淋巴瘤累及骨髓。骨穿活检示（髂骨）骨髓增生较低下，粒细胞红细胞比例大致正常，各阶段细胞可见，巨核细胞数量形态未见特殊。免疫组化染色示CD20、CD3和Ki−67阳性。游离甲功：游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）4.26 pmol/L，血清游离甲状腺素（FT4）12.03 poml/L，促甲状腺激素（TSH）6.451 μIU/mL。甲状腺肿瘤全项示甲状腺球蛋白（Tg）99 μg/L。甲状腺抗体、促甲状腺激素受体抗体（TRAb）均未见明显异常。甲状腺B超示甲状腺右叶可见低回声结节，边缘不规整，形态欠规则，内部回声欠均匀，其内可见散在点状强回声，可见较丰富血流信号，大小约2.7 cm×1.6 cm×1.5 cm。结论：甲状腺右叶结节伴微钙化（TI−RADS 4c类，ACR TI−RADS 5类，建议细针穿刺活检）。请普外科会诊考虑为甲状腺乳头状癌。但患者存在血液系统恶性肿瘤，建议以治疗血液系统疾病为首，定期复查甲状腺B超，若病情允许，可行细针穿刺活检明确甲状腺病变性质，并酌情予手术治疗。

综合患者检查结果，诊断弥漫性大B细胞淋巴瘤ⅣB期，颈脊髓压迫症，颈椎病理性骨折，甲状腺肿瘤性质待定。患者先后行5次RCHOP（美罗华＋环磷酰胺＋阿霉素＋长春新碱＋泼尼松）方案化疗，辅予心电监护、护肝、护心、止吐、碱化、抗感染、营养神经等对症治疗。定期复查颈椎MRI示颈5～胸1椎体及附件内仍可见长T1、T2信号，颈5～6椎体内长T1信号范围较前减小，脂肪信号较前增多，提示病情好转，颈5～胸1椎体前后方、右颈部及右锁骨上窝软组织肿物范围较前减小，颈5～6、颈6～7水平脊髓仍示受压（图4）。复查PET−CT示右颈部软组织密度影、多发椎体骨质破坏，代谢未见异常增高，符合淋巴瘤治疗后图像改变。结合病史，考虑治疗有效，疾病完全缓解。患者为行骨髓移植，于2018年1月12日转往外院继续治疗。

Fig.4 After−treatment MRI of cervical spine图4 治疗后颈椎MRI影像

2 讨论

DLBCL是NHL中最常见的一个亚型，大约占每年新诊断NHL病例的32.5%，发病年龄范围宽，多见于中老年人。2008年世界卫生组织（WHO）将DLBCL定义为一类弥漫生长的B细胞性淋巴瘤，瘤细胞核大于或等于正常吞噬细胞核，或大于正常淋巴细胞的2倍[1]。DLBCL是一组具有生物学异质性的B细胞恶性肿瘤，在临床特征、侵袭部位、组织形态学、分子遗传学、免疫表型等方面均表现出明显的异质性。本例患者先根据颈部肿物感染性病变治疗，但效果不理想，且出现进行性截瘫，最终以颈部肿物活检及骨穿确诊为DLBCL，诊疗过程曲折。

DLBCL临床上以无痛性肿块进行性增大为典型表现，临床过程呈侵袭性，部分患者可有发热、体质量减轻等全身症状。本病主要发生在淋巴结内，原发于结外者约占40%，结外最常见的部位是胃肠道、皮肤、中枢神经、骨、睾丸、软组织、腮腺、肺、女性生殖道、肝、肾、脾和韦氏环等[1−2]。本例患者DLBCL诊断明确，但原发病灶鉴别诊断困难。首先，患者无颅内压增高等中枢神经系统表现，且头颅MRI未见颅内占位表现，原发中枢神经系统淋巴瘤诊断依据不足。其次，全身性恶性淋巴瘤可以通过3条途径产生骨的病灶：（1）邻近的淋巴结侵犯。（2）血源性和淋巴源性转移。（3）骨骼组织自身发生。其中原发性骨淋巴瘤（primary lymphoma of bone，PLB）是一种临床上十分罕见的结外淋巴瘤，其定义为由恶性淋巴细胞组成，在骨内产生单灶或多灶病变，没有任何上位引流淋巴结受累或结外病变，常发生于中老年人，且绝大多数报道的PLB是B细胞型，以DLBCL占大多数[3−5]，其他类型少见。2002年WHO的PLB诊断标准为：肿瘤首发部位在骨骼，临床和其他辅助检查，如影像学未发现骨骼外其他部位有淋巴瘤存在；骨内病灶经病理组织学确诊为淋巴瘤后，＞6个月骨外仍未发现其他淋巴瘤病灶。PLB全身骨骼均可受累，但以长骨、脊柱和骨盆最为常见，典型临床表现为骨痛，局部软组织肿胀、肿块形成、病理性骨折也较多见，脊髓压迫导致的截瘫非常罕见[6]。影像学表现为骨质破坏、软组织肿块、骨膜反应及病理性骨折，但缺乏特异性。本例患者以颈部疼痛不适，进行性截瘫为主要临床表现，颈部B超、颈椎CT、MRI、MRI增强等多种影像学检查均提示颈椎椎体、棘突及周围软组织的异常病变，PET−CT也提示多发骨质破坏及密度不均，但无法分辨本例患者颈椎病灶是颈部肿物侵犯还是原发于骨的淋巴瘤。因此，临床上对怀疑PLB的患者应行骨组织活检确诊。很遗憾本例患者未能行骨组织活检，但根据病史及相关辅助检查，也不能除外PLB的可能性。最后，综合患者目前有限的检查结果，认为患者的颈椎病灶可能通过颈部肿物直接侵犯所致，导致溶骨性破坏、病理性骨折，最终进展为截瘫。

患者在检查过程中发现甲状腺恶性肿瘤，同一患者发生MPMT的概率低。但随着诊疗技术的提高，相关报道呈增多趋势。根据Warren和Gates标准：（1）每个肿瘤必须证实是恶性肿瘤。（2）每个肿瘤必须具有其独特的病理形态。（3）必须排除转移或复发。Salem等[8]发现最常见的继发肿瘤为结直肠腺癌、淋巴瘤和前列腺癌，且越往后相邻2个肿瘤发病时间间隔越短。张静敏等[9]曾报道了5例同时双原发性非霍奇金淋巴瘤合并上皮癌。王芳等[10]报道了1例乳腺浸润性导管癌合并非霍奇金淋巴瘤患者。汪洋等[11]报道了1例非霍奇金淋巴瘤合并原发性肾细胞癌患者。但DLBCL合并甲状腺癌罕见，也均属个案报道。刘陶文等[12]报道了1例甲状腺原发性乳头状癌合并DLBCL患者。Dai等[13]报道了1例甲状腺髓样癌术后患甲状腺弥漫性大B细胞淋巴瘤的患者。因此，在考虑到多发癌可能的情况下，诊断和治疗过程中的全面检查对明确诊断及治疗尤为重要。首发癌治疗前后在其他部位发现肿瘤时应尽可能取活检进行病理确诊。本例患者及家属以治疗DLBCL为前提，暂拒绝行甲状腺细针穿刺活检，建议患者行骨髓移植后，病情允许应尽快行细针穿刺活检以明确甲状腺病变性质，有手术指征应尽可能行根治性手术。

本例患者为年轻女性，诊断DLBCL侵袭性高，且病变部位在颈部，导致截瘫，使病情恢复困难。此外，患者合并甲状腺肿瘤，存在MPMT，预后不良。上述2种肿瘤同时发生是否存在关联，尚不确定，需进一步研究及随访。