慢性丙肝不同肝纤维化程度中医证候相关分析

张 弘，陶 森，段毅力，曹武奎，王泓午

（1.天津市第二人民医院，天津 300192；2.天津中医药大学第一附属医院，天津 300193；3.天津中医药大学，天津 300193）

丙型肝炎病毒（HCV）感染呈全球流行性，不同性别、年龄、种族人群均对HCV易感。HCV感染慢性化率为55%～85%，肝纤维化贯穿HCV感染全过程，评估肝纤维化对于慢性丙型肝炎（CHC）患者的处理是首要措施[1]。肝脏瞬时弹性成像技术（TE）是目前多个国家推广的无创评估肝纤维化的手段[2－4]。本研究对CHC不同肝硬度水平中医证候分布情况进行聚类分析，探讨CHC患者不同肝纤维化程度中医证素特征，为中医药抗纤维化辨证治疗提供依据。

1 材料与方法

1.1 材料

1.1.1 病例来源 天津市第二人民医院门诊或住院患者，病例收集时间为2015年1月—2016年3月，接受临床调查的CHC患者452例。

1.1.2 西医诊断标准 CHC及丙肝后肝硬化（代偿期）的诊断标准参考2004年中华医学会肝病学分会、中华医学会传染病与寄生虫学分会修订的《丙型肝炎防治指南》[5]。

1.1.3 中医辨证标准 中医辨证分型参考2004年中华中医药学会内科肝病专业委员会宜昌会议《病毒性肝炎中医辨证标准》[6]。

1.1.4 纳入标准 1）抗－HCV持续阳性及半年内至少1次HCV RNA≥103U/mL。2）能配合完成调查问卷及各项化验检查。3）于调查之日完成肝硬度检测者。

1.1.5 排除标准 1）失代偿期肝硬化（近3个月内出现胸腹腔积液、消化道出血、肝性脑病等）。2）重叠HBV（乙肝病毒）或HIV（人免疫缺陷病毒）感染者。3）原发性肝癌肝脏或可疑占位性病变同时甲胎蛋白（AFP）＞100 ng/mL。4）其他病因（包括自身免疫性、药物性、酒精性、中毒性、寄生虫性）导致的慢性肝炎。5）合并其他严重的全身性疾病和精神病患者。6）妊娠或哺乳期妇女。7）转氨酶水平＜3正常值上限（ULN）；血清总胆红素水平＜2 ULN。8）拒绝接受调查或化验结果不全者。

1.1.6 检测仪器 FibroScan检测仪由法国埃克森公司生产，由内蒙古福瑞公司提供。本研究所使用探头型号均为M型，频率为3.5 MHz。

1.2 研究方法

1.2.1 肝硬度检测 患者空腹或进餐2 h后进行。

检测方法与步骤：患者取仰卧位，右臂抬起，右侧腋前线或腋中线的第7、8、9肋间隙为检测区域。局部涂抹超声耦合剂，探头紧贴且垂直于皮肤，成功检测10次，选取中位数为最终检测的硬度结果，单位为kPa。检测数据质量控制标准：要求四分位数间距（IQR）必须小于中位数的三分之一，并且成功率必须大于等于60%。

FibroScan结果判读参照2013年瞬时弹性成像技术诊断肝纤维化专家意见[2]：LSM＞14.6 kPa诊断肝硬化；7.3≤LSM≤14.6 kPa诊断显著肝纤维化；LSM＜7.3 kPa无明显肝纤维化。

1.2.2 中医症状、体征的收集 参照文献研究设计并制定出本次研究的临床调查表。采用该调查表对纳入的患者进行中医四诊信息的采集，对所获得的中医症状采取分级量化的方法，根据症状轻重分别赋予0、1、2和3分。经过培训的2名医师指导患者进行CHC中医症状调查表填写，完成症状填写后由中级资格以上中医医师对患者进行体征、舌苔、脉象判定。由2名医生对调查表填写是否完整进行核实。

1.2.3 实验室检查 生化指标检测在HITACHI 7180进行；丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸转移酶（AST）、谷氨酰转肽酶（GGT）、总胆红素（TBIL）试剂由日本和光线药工业株式会社生产；总胆固醇（CHO）检测试剂由上海德赛诊断系统有限公司提供；白蛋白（Alb）检测由四川迈克生物有限公司提供；血细胞计数全自动模块式血液体液分析仪Sysmex XN2000，由希森美康株式会社制造。

1.2.4 统计方法 数据录入软件采用Epidata3.0，对数据进行双录入。用SPSS 19.0进行统计学分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用单因素方差分析；计数资料组间比较采用卡方检验；中医症状、体征采取聚类分析法。所有的统计检验均采用双侧检验，P＜0.05将被认为所检验的差别有统计学意义。

2 结果

2.1 基本情况 收集452例，因调查资料填写不完整剔除35例，化验结果不全剔除27例，最终纳入390例。其中，男167例，女223例。以LSM 7.3～14.6 kPa为界分成 3组：LSM＜7.3 kPa 244例；LSM 7.3～14.6 kPa 75例；LSM＞14.6 kPa 71例。3组在体重指数（BMI）、CHO、ALT、TBIL、血红蛋白（Hb）比较无统计学差异（P＞0.05），在年龄、男女比例及AST、Alb、GGT、白细胞计数（WBC）、血小板计数（PLT）比较有统计学差异（P＜0.05）。结果详见表1。

2.2 中医证候聚类分析结果

2.2.1 LSM＜7.3 kpa慢性丙肝患者中医证候聚类分析 根据聚类分析结果将LSM＜7.3 kPa慢性丙肝中医证候归类，见表2。

LSM＜7.3 kPa慢性丙肝中医阳性证候较少，中医证候以肝郁脾虚为主要表现。

2.2.2 LSM在7.3～14.6 kPa慢性丙肝患者中医证候聚类分析 根据聚类分析结果将7.3 kPa≤LSM≤14.6 kPa CHC中医证候归类，见表3。

表1 按LSM水平分类的CHC患者一般情况Tab.1 General condition of patients with CHC classified by LSM level

表2 LSM＜7.3 kPa中医证候归类Tab.2 Classification of TCM elements with CHC LSM＜7.3 kPa

表3 7.3 kpa≤LSM≤14.6 kPa慢性丙肝中医证候归类Tab.3 Classification of TCM elements of CHC with 7.3 kpa≤LSM≤14.6 kPa

CHC肝纤维化明显者中医症状、体征特征性表现：舌下络脉曲张、手足抽搐、口淡、皮肤瘙痒等。中医证候以肝郁脾虚为主，部分患者出现血瘀肾虚。

2.2.3 LSM＞14.6 kPa CHC患者中医证候聚类分析结果 见表4。

表4 LSM＞14.6 kPa CHC中医证候归类Tab.4 Classified statistic of TCM elements with CHC LSM＞14.6 kPa

根据聚类分析结果将LSM＞14.6 kPa CHC中医证候进行归类。

CHC LSM显著增高者中医症状、体征特征性表现为：蜘蛛痣、肌肤甲错、尿液异常、舌下络脉曲张、唇甲紫暗等。中医证候以气虚血瘀、肝肾阴虚为主兼有肝郁脾虚。

3 讨论

肝硬度是由法国埃克森公司的专利产品Fibroscan进行肝脏无创弹性测量，反映肝纤维化程度。肝硬度指数越高，肝纤维化程度越严重[7－10]。

HCV多为隐匿感染，感染早期多无明显自觉不适。CHC发展及转归与人体的免疫状态密切相关，此外与感染HCV的年龄、性别等因素有关[11－12]。肝纤维化的发生和发展是CHC的主要病理后果。本研究显示，不同肝纤维化程度的CHC患者年龄、男女比例有统计学差异，肝纤维化程度重者多见于年长者，且男性多于女性，这与其他研究报道相符[13－14]。此外，CHC肝纤维化程度不同者AST、Alb、GGT、WBC、PLT比较有统计学差异，考虑与HCV感染后活动性炎症损伤，病情发展至肝纤维化、肝硬化阶段，出现肝细胞损伤、肝功能合成功能降低及脾功能亢进有关。

对390例不同水平LSM CHC患者进行中医证候研究发现，LSM值处于正常水平范围的CHC患者阳性症状、体征少，中医症状主要表现为乏力、厌食、情志抑郁等表现，病位证素主要是肝、脾，病性证素主要是肝郁脾虚、肝肾阴虚。随着LSM值增高，肝纤维化程度加重，出现口干、口淡、目干、舌下络脉曲张、眼花、手足抽搐等表现，病位证素除肝、脾外累及肾，病性证素主要是瘀、虚。虚主要表现为阴虚、气虚、血虚。当LSM值达到肝硬化诊断阈值水平，蜘蛛痣、面色晦暗、唇甲紫暗、尿液异常等血瘀及肾虚证更为突出。不同的肝纤维化程度反映CHC不同病程阶段。根据不同LSM水平中医证素情况，将CHC中医病机演变归纳为疫毒之邪侵袭肝脏，首先影响到肝主疏泄的功能，肝失疏泄，气机不畅而出现情志抑郁等肝郁表现；肝气横逆脾土，致使脾失健运，则水谷不化，表现为倦怠乏力、口淡、便溏、皮肤瘙痒等。肝失疏泄，藏血失职，气滞血瘀。瘀血阻滞肝脉是中重度肝纤维化的病理学基础。清代吴澄言：“积瘀凝滞，不问何经，总属于肝。盖肝主血也。”肝主藏血，邪郁日久，必壅塞肝络，瘀血内停。“肝肾同源”，肝纤维化病久，出现肾虚。正气不足是此病的发病基础，“肝病传脾”是肝纤维化必然的演变过程，肝肾不足是肝纤维化发展的必然趋势。丙型肝炎肝纤维化的病位在肝，与脾肾关系密切，其病理因素主要有气滞、郁、虚、瘀，但本研究显示湿、热非主要病理因素，这与CHC肝纤维化病因病机有所差异[15]。但成人感染乙肝病毒90%以上可自行清除，而感染HCV慢性化率高达55%～85%，而且40岁以上成人感染HCV病情进展迅速，说明HCV感染较HBV更易引起机体免疫功能下降。因此，笔者认为CHC肝纤维化治疗以扶持人体的正气，以增强机体的免疫系统为根本。

本研究主要研究CHC及丙肝后肝硬化（代偿期）患者，且部分患者为接受抗病毒治疗出现病毒学应答患者，为避免对肝硬度检测值影响，排除有明显活动性肝损伤患者，上述排除因素可能对中医证候及证素研究造成偏倚影响，今后需要进一步扩大样本量进行研究。