痰热清注射液联合孟鲁司特对阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患儿血清ET-1 AngⅡ及leptin的影响

刘星 马美 宁博 王驰 孔磊

(徐州市中心医院·东南大学医学院附属徐州医院耳鼻喉科，江苏 徐州 221000)

阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(obstructive sleep apnea syndrome，OSAS)是儿科常见的临床疾病，又称为儿童鼾症[1]。OSAS可对患儿的正常通气以及睡眠质量产生严重影响。如果不采取有效措施对OSAS患儿进行治疗，随着病程的进展将严重影响患儿的生长、发育速度，还可引发一系列心血管系统严重并发症，严重影响着患儿的健康[2]。大量临床实践及研究显示，患儿血清ET-1、AngⅡ、leptin水平的变化在OSAS的发生、病程的发展中发挥着重要作用[3-4]。临床上对于OSAS患儿主要采取药物治疗，目前痰热清注射液及孟鲁司特都在OSAS患儿的治疗中取得一定疗效[5]，但国内鲜有关于将痰热清注射液、孟鲁司特联合用于OSAS患儿的治疗中对患儿血清ET-1、AngⅡ、leptin影响的全面报道。本研究旨在探讨痰热清注射液联合孟鲁司特对OSAS患儿血清ET-1、AngⅡ、leptin的影响,现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 纳入我院2013年6月～2015年8月收治的88例OSAS患儿，按抽签法随机分为对照组和实验组各44例。入选标准[6]：①符合阻塞性睡眠呼吸暂停综合征诊断标准。②患儿主诉为睡眠打鼾、经常性鼻塞或鼻咽部不适，情绪不佳或注意力难以集中。③无鼻咽腔手术史。④鼻内镜检查确诊为腺样体肥大。排除标准[7]：①存在由心肺功能异常、先天性颌面部发育异常、后鼻孔息肉等其他原因引起的鼻塞症状，从而引发OSAS 的患儿。②对痰热清注射液及孟鲁司特过敏的患儿。③未签署受试者知情同意书者。④有新生儿窒息、新生儿缺血缺氧性脑病等病史的患儿。⑤心、肝、肺、肾以及血液系统患有较严重疾病的患者。⑥有精神神经疾患、认知功能障碍的患儿。两组患儿在年龄、性别、病史、临床症状等方面差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法 两组患儿均先给予常规治疗(控制患儿体重、调整患儿睡姿等)，在常规治疗基础上，对照组给予痰热清注射液(上海凯宝药业股份有限公司，国药准字Z20030054)治疗。用法用量：静脉滴注，20ml/次，加入5%GS 500ml，注意静滴速控制在60滴/min内，1次/d，10d为1疗程，间隔20d给予第2疗程。实验组则给予痰热清注射液、孟鲁司特钠咀嚼片(Merck Sharp & Dohme Ltd，进口药注册证号 :J20130047，规格为5mg/片)联合治疗。用法用量：孟鲁司特钠咀嚼片剂量按照年龄划分给予相应剂量，3～6岁患儿4 mg/次，患儿≥6岁者，5 mg/次，1次/d，痰热清注射液用法用量同对照组。治疗时间均为40d。

1.3 观察指标

1.3.1 临床疗效评定[8]显效：OSAS患儿不再出现呼吸暂停现象，生命体征也恢复到正常水平；有效：OSAS患儿的呼吸暂停的症状得到明显改善有所好转，部分生命体征指标得到一定的恢复；无效：OSAS患儿的呼吸暂停症状没有任何改善，生命体征指标没有变化。总有效率(%)=(显效例数+有效例数)/总病例数×100%。

1.3.2 血清ET-1、AngⅡ及leptin指标测定 于用药前及结束时抽取患者2ml晨期静脉血，常规分离后于低温环境中保存待检。血清ET-1、AngⅡ、leptin选用放射免疫法进行检测。试剂盒购于上海恒远生物科技有限公司，检测过程严格按照试剂盒说明书进行。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较 对照组及实验组临床治疗有效率分别为72.73%和95.45%，实验组有效率明显高于对照组(P<0.05)，见表1。

2.2 两组治疗前后LSaO2、MSaO2、AHI、TS90%比较 治疗前，两组LSaO2、MSaO2、AHI、TS90%比较无差异(P>0.05)；治疗后，两组LSaO2、MSaO2、AHI、TS90%均明显下降，且实验组较对照组下降更明显(P<0.05)，见表2。

2.3 治疗前后两组血清ET-1、AngⅡ、leptin比较 治疗前，两组血清ET-1、AngⅡ、leptin比较无差异(P>0.05)；治疗后，两组血清ET-1、AngⅡ、leptin均显著下降，且实验组下降更为明显(P<0.05)，见表3。

表1 两组临床疗效比较[n(×10-2)]Table 1 Comparison of curative effect between the two groups

注：与对照组比较，①P<0.05

3 讨论

阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(OSAS)是一种常见的儿科疾病，该疾病由多种原因导致，其中最主要的原因是扁桃体肥大或者腺样体肥大。扁桃体及腺样体发生肥大后，容易导致患儿睡眠及通气结构发生紊乱，使患儿在睡眠过程中频繁发生上呼吸道阻塞，从而出现反复的低通气及呼吸暂停等改变[9]。国内外研究显示，OSAS的发病率与儿童的肥胖程度呈明显的正相关性[10]。因此,控制患儿的体重、指导患儿调整睡觉姿势也成了临床上的一项常规治疗措施。

表2 两组治疗前后LSaO2、MSaO2、AHI、TS90%比较Table 2 Comparison of LSaO2, MSaO2, AHI and TS90% between the two groups before and after the treatment

注：与对照组比较，①P<0.05；与治疗前比较，②P<0.05

Table3ComparisonofSerumET-1,AngⅡandleptinbetweenthetwogroupsbeforeandaftertreatment

组别时间ET-1(pg/ml)AngⅡ(pg/ml)Leptin(ng/ml)实验组治疗前181.57±29.4285.47±26.127.21±1.12治疗后78.51±7.32①②52.35±6.66①②5.87±1.39①②对照组治疗前181.48±29.1785.16±26.537.08±1.68治疗后112.73±7.20②61.15±6.31②6.97±1.97②

注：与对照组比较，①P<0.05；与治疗前比较，②P<0.05

大量的临床实践及研究显示，患儿血清ET-1、AngⅡ、leptin水平的变化在OSAS的发生、病程的进展中发挥着重要作用[11-12]。血清ET-1是由血管内皮细胞在较大剪切力、缺氧及缺血的条件下合成、释放出的一种活性肽。相关研究显示[13]，血清中的ET-1属于人体内重要的血管活性物质，具有强烈的收缩血管作用。在OSAS中，呼吸道结构的改变导致患儿胸腔内的负压增大，引起患儿的静脉回流量增加，使得血液对血管内皮细胞的剪切力进一步增加，从而造成患儿血管内皮细胞的损伤；另外，OSAS患儿体内的低氧状态等条件的作用，就能刺激血管内皮细胞增加对ET-1的分泌，最终导致血清中ET-1水平增加。而ET-1具有强烈的缩血管作用及促进血管平滑肌细胞增殖的作用，血清中ET-1水平的升高能够造成患儿血管的进一步收缩，最终引起血管重塑，从而引发患儿的一系列心血管疾病[14]。而血清AngⅡ则是由心肌细胞合成释放的，也属于人体内重要的血管活性物质，具有强烈的缩血管作用[15]。心肌细胞能够在ET-1的刺激下增加对AngⅡ的分泌，最终进一步增强血清中ET-1水平升高后引起患者体内发生的病理生理作用。血清中ET-1、AngⅡ水平的变化与患儿的病情具有明显的相关性[16]。由此可见，血清中ET-1、AngⅡ水平的变化在OSAS患儿的病情进展中发挥着重要作用，检测其在血清中的水平变化也能在一定程度上反映患儿的病情变化及药物的治疗效果。另有研究表明，血清leptin水平也在OSAS中具有重要作用[17]。Leptin属于脂肪细胞分泌的一种蛋白类激素。Leptin易通过血脑屏障，通过作用于饮食调节中枢使得人体的食欲下降，增强机体的能量消耗作用，在维持人体体重和保持机体能量动态守恒方面具有重要作用。人体内血清leptin水平与其肥胖程度具有明显的正相关性[18]。在国内外研究中，许多学者发现OSAS的发病率与儿童的肥胖程度呈明显的正相关性，大多素的OSAS患儿的体内血清Leptin都处于高水平状态，血清中高水平的Leptin使得患儿出现了瘦素(Leptin)抵抗状态[19]。血清leptin水平的变化在OSAS的发生中发挥着重要作用。

目前临床上对于OSAS治疗措施主要是采取药物治疗。中医的观点认为，OSAS的治疗还是应该以化痰为主，因此痰热清注射液成了OSAS药物治疗方面的首要选择。痰热清注射液属于中药制剂，由熊胆粉、黄芩、山羊角、金银花以及连翘的有效成分制成[20]，具有有效的化痰作用，能明显改善患儿的临床症状。另有研究显示，痰热清还能降低患儿血清中的leptin水平，对患儿健康的恢复具有积极作用[21]。研究发现，孟鲁司特钠也能在OSAS患儿的治疗中发挥有效的治疗作用[22]。针对儿童扁桃体和腺样体肥大引起的OSAS发生的机制研究中发现，腺样体的肥大与体内乙酰半胱氨酸白三烯的表达具有明显的相关性[23]。实验中通过采用免疫荧光法检测，结果证实腺样体肥大的OSAS患儿体内存在着乙酰半胱氨酸白三烯表达、聚集的情况[24]。而孟鲁司特钠属于乙酰半胱氨酸白三烯特异性受体拮抗剂，能与乙酰半胱氨酸白三烯受体结合，从而竞争性抑制体内呈高表达水平的乙酰半胱氨酸白三烯，进而起到抑制炎症反应发生的作用，在OSAS患儿的治疗中起到明显的治疗效果[25]。但两种药物单用的临床疗效始终有限，目前国内也少有将痰热清注射液、孟鲁司特钠二者联合用于OSAS患儿治疗中的报道。本研究发现，将痰热清注射液，孟鲁司特钠二者联合治疗OSAS患儿的临床疗效显著，治疗效果明显优于单独使用痰热清注射液。而且二者联合治疗后的患儿血清ET-1、AngⅡ、leptin水平下降的程度较单用痰热清注射液治疗的下降程度显著。

4 结论

本研究结果显示，将痰热清注射液、孟鲁司特钠联合应用对OSAS患儿的治疗效果肯定，能显著降低患儿血清中的ET-1、AngⅡ及leptin水平，促进其健康恢复，可在临床推广应用。