美日如何确保仿制药的等效性

廖媛

对于药品的再评价，促使企业对工艺和质量进行提高，减少甚至避免了事故出现，让仿制药的品质也更趋近原研药，有效保障了民众健康

二十世纪中叶，出现过一次波及全世界，至今仍令受害者痛苦不堪的医药安全事件。沙利度胺（反应停）是一种风靡欧洲、非洲和拉丁美洲的孕妇止吐药，当时仅联邦德国一个月就能卖出一吨。然而上市四年后，澳大利亚产科医生威廉·麦克布里德就在《柳叶刀》上发表文章指出：反应停在制造畸形的“海豹儿”。

当人们意识到反应停有致畸副作用为时已晚，成千上万个“海豹儿”已经诞生，还有国家直到文章发表后一年才全面下架该药品。

在反应停畅销全世界的时候，有一个国家一直把它拒之门外，只出现了极少受害者，那就是美国。FDA职员凯尔西对此药安全性存疑，顶着巨大压力迟迟不予以通过，直到副作用被发现。此事不仅迫使肯尼迪总统签署基福弗-哈瑞森修正案，也让FDA于1962年修改1938年药品法律法规，美国国立科学院成立国家研究委员会，开始对1962年以前批准生产的所有药品进行调查统计、评价，对3000多种药品进行检查。FDA要求药商提交药物有效性证据，来自科学院的180位科学家按照学科对药物做出有效性报告。此次检查也就是经典、著名的药物有效性评价DESI（1966-1969年）。

而美国对仿制药展开一致性评价和检查则要追溯到1984年，在出台《药品价格竞争与专利期补偿法案》后，仿制药可以采用以原研药为参比进行的生物等效性研究而不需要重复安全性和有效性研究（生物等效性），简化了流程，使得美国仿制药数量迅速增长，药价下降、销量增加。同时，药厂发展迅速，竞争激烈，出现了多起仿制药伪造数据申报、贿赂FDA官员的事件。为了确定药品质量达标，重塑公众对仿制药的信心，一场针对仿制药质量的检查启动了。

1989年底统计结果显示，FDA已经分析的2550多种仿制药样品和成品中，27个产品不合格，不合格率低于1%。FDA还公布了一份经生物等效性评价合格的已批准上市的药品名录，即《经治疗等同性评价批准的药品》，也称橙皮书，其中记录了经批准的通过治疗等效性评价的处方药等资料，确定了仿制药与原研药之间的一致性，为临床使用生物等效的仿制药替代原研药提供了依据。

在评价中，美国还提出了生物等效性豁免的概念，即当口服固体速释制剂满足有效成分具有高溶解性和高渗透性，且在三种不同溶出介质中溶出曲线到达和原研药溶出曲线相似性要求，即可提出生物等效性豁免；更在FDA官方网站上推出了“固体制剂溶出曲线数据库”，并每季度更新，极大方便了推进一致性评价进行。

除了美国，日本对于药品再评价中的措施和检验方法也可圈可点。

日本将药品再评价制度分为药效再评价与品质再评价，其中，药效再评价又被分为第一次再评价、第二次再评价和新再评价。

同样是在医药产业飞速增长情况下，在经历了“沙利度胺事件”之后，日本还爆发了“斯蒙病”，迫使政府更加重视对药品的安全、质量监管，于1971年开展了首次大规模药品再评价工程。工程主要针对1967年《药品生产审批基本方针》实施前的处方药进行评价，通过制药企业提交的证明材料进行审议。1979年，修订《药事法》，引入再注册制度。1984年4月启动第二次再评价，针对1967-1980年之间的药品进行评价，将基础调查后发现存在问题的成分或处方定为评价对象，要求企业提交文件进行反驳。1988年开展的新再评价则延续至今。

1998年，日本推出了“药品品质再评价工程”，主要针对口服固体防制药进行质量一致性和有效性再评价。以厚生劳动省为中枢，成立专家小组，对参与评价的仿制药品种进行拟定，原研企业给出参照，国立医药品食品卫生研究所（NIHS）进行指导和技术细节，仿制药企业提供资料、优化处方工艺。

与美国一样，日本品质再评价工程同样使用了体外溶出实验来代替体内的生物等效性实验进行评价，但要求更加严格，厚生劳动省也制定了《医疗用医药品品质情报集》，即日本橙皮书。截至2013年，再评价工程评价了700多个化学药，1300多个制剂规格，未通过数目400多个。

对于药品的再评价，促使企业对工艺和质量进行提高，减少甚至避免了事故出现，让仿制药的品质也更趋近原研药，有效保障了民众健康。中国国内生产的药品中绝大部分为仿制药，为了有效提高药品质量，国家食药监局划定了首批289个仿制药品种，要于2018年末完成药品一致性评价，这是对公众健康负责的大好事。

（作者系媒体人）