指导原则发布六十日考

许建明所在的医院，在指导原则发布后的两个月内，中药药源性肝损伤的临床不良反应上报并没有增加。

指导原则一个重点是，理清中药药源性肝损伤完整证据链。“原来很多情况是，患者用药之后发生损伤，想当然判断是中药药源性的肝损伤，其实未必。”

南方周末特约撰稿 金淼

《中药药源性肝损伤临床评价技术指导原则》（下简称指导原则）发布后的两个月时间里，一家中药企业研发人员参加了三四场学术会议，“我们也在咨询专家，看我们怎么修改相关的体系文件，让它更适合这个指导原则，但具体的内容不方便透露。”

在广州博济医药生物技术股份有限公司，两个准备启动的中药新药临床试验也做出调整。“如果新药在临床试验过程中，真的出现了可能造成肝损伤的成分，那是一定要按照这个指导来观察，不然很可能会影响到审批环节。”总经理王廷春告诉南方周末。

两个月前，2018年6月19日，国家药监局药审中心发布的这一指导原则，对行业震慑力正在悄然产生。

这一指导原则被业界认为是官方首次公开承认中药肝损伤。由于指导原则直接关系到中药新药能否获得审批上市、已上市中药是否会撤市，两个月来，药企和CRO（医药研发合同外包服务机构）开始自行规范临床试验过程中出现的肝损伤风险收集工作，加强对药品警戒信息的管理。

业界均认为这是中药安全性评价迈出的重要一步。但这一步之后，临床不良反应病例上报不规范、中药毒理学研究没有深入、生产加工环节不规范等问题，依然是悬在中药安全性头顶的达摩克利斯之剑。

不良反应上报仍难

“指导原则比较详细，但是要真正落实下来，还是有难度的。”安徽医科大学第一附属医院内科主任许建明表示了担忧。他曾组织2007年中华医学会肝胆疾病协作组进行全国多中心急性药物肝损伤住院病例调研。

许建明的担忧不无道理，作为一个涉及到中药研发、生产、医疗和监管全生命周期的指导原则，医疗机构的不良反应上报是药品上市后再评价中重要一环。指导原则除了规范企业的中药新药研发过程，也要求企业、临床机构对已经上市的药物进行肝损伤风险再评价。

此次指导原则的发布直接决定了中药药品说明书中关于中药肝损伤警戒信息的提示，此前中药说明书中各类不良反应“尚不明确”一直广为诟病。

而许建明所在的医院，在指导原则发布后的两个月内，中药药源性肝损伤的临床不良反应上报并没有增加。“缺少特异性诊断指标采用排除性诊断，没有精标准，药物溯源有难度，临床医生多不愿意查这些，需要耗费太多精力了。”

“现在是上报指标给到各个医院，规定每家医院至少要上报多少例不良反应。我们中心100个床位，每个月要求我们至少上报两例不良反应，但是谁都不愿意报，因为一旦上报就要把完整的证据链写出来，尤其是药物性肝损伤这种排除性诊断，过程会更难。”参与此次指导原则制定的一名专家表示，药物性肝损伤的漏诊漏报也是世界性的难题，多达百分之九十以上。

从数据的对比来看漏诊漏报会更加真切，根据2007年许建明等人进行的全国多中心急性药物肝损伤住院病例调研，中药药源性肝损伤占到药物性肝损伤的20.6%，而上述专家从国家药品不良反应监测中心得到的近几年疑似药物性肝损伤病例中，远低于20.6%。

指导原则前传

中药药源性肝损伤进入公众视野始于2014年，一些中药致严重肝损伤乃至死亡的报道屡见不鲜，有报道称中草药肝损伤是中国药物性肝损伤首要原因。

为应对接二连三的中药肝损伤不良反应事件，原国家食药监总局药品评价中心在2015年就提出建立不良反应信号为先导的安全性评价体系，从而改变中药安全性问题频发的局面。

“2016年，国务院也开始注意到媒体报道中药肝损伤的问题。”上述参与指导原则制订的专家回忆，当年原食药监总局组织三十余位肝病专家、中药专家以及毒理学专家，讨论监管问题。

“当时我们专家和药品不良反应中心就中药肝损伤的问题形成四点意见：第一点，加强中药安全用药宣传教育；第二个，提议成立一个中药安全专家委员会，不要每次中药肝损伤问题一出来，只有药监出面当‘消防队；第三点是制定关于中药安全性评价的指南；最后一点，安全性评价的主体要落实到企业，企业需要进行不良反应、风险人群、最大使用剂量的提示。”

根据意见第三点，组织起草了中华中医药学会《中草药相关肝损伤临床诊疗指南》，首次就中药肝损伤问题给出临床诊断标准。

“等到我们肝损伤指南发布，正准备中药心脏毒性、肾毒性指南的时候，药审中心介入进来。”参与此次指导原则制定的中药安全性评价专家咨询委员会毒理专家、成都中医药大学副校长彭成介绍，药审中心的参与，让此前只能针对临床的指南，正式上升为针对全生命周期的、级别更高的指导原则。

此次指导原则于2017年11月7日启动，到最后发布，只经历了半年多的时间。参与制定指导原则的专家，除药理学、毒理学、肝损伤等基础研究专家，也包含了国内知名肝病领域临床专家。

在定稿会论证时，起草组也邀请了3家中药企业代表参与。“毕竟这个是对新药的全周期监管，不能只在临床和药学层面去论证。”解放军302医院中药研究所一名专家说。

南方周末想就当时企业参与论证的情况，采访同仁堂的参会人员，对方婉拒了采访。

理清证据链

此次指导原则的一个重点就是，理清中药药源性肝损伤完整证据链。

“原来很多情况是，患者用药之后发生损伤，搞不清楚是哪个环节的问题，想当然地判断是中药药源性的肝损伤，其实未必。”上述专家表示，中药临床上滥用、质量问题也让中药药源性肝损伤更加难以认定因果关系。

在《中医诊所备案管理暂行办法》实行后，小诊所容易超剂量、超疗程使用中药，甚至使用偏方，这些都会大大增加肝损伤风险。除开前述几种使用问题，药物污染、处方不合规、炮制和配伍等中药生产加工不规范，都可能导致药物性肝损伤。

“一个患者之前吃何首乌没问题，等到换了家医院开同样的药，出现肝损伤了，那这个时候，我更倾向于是后面的药物存在污染问题，才导致的肝损伤。”许建明说。

中药使用方式的变化，也是近些年中药肝损伤问题频发的一个重要原因。“原来我们是水煮，现在都是提纯，有效成分增多的同时，毒性也随之增大。”这种提纯不只局限在制药行业，不少肝病医生经常能见到患者由于自行用草药泡酒，导致肝损伤住院的病例。“酒精确实能溶出一些中药的有效成分，但同时也能溶出有毒成分，自己做这种用药方式的改变，也会增加肝损伤的风险。”许建明见过不少这类患者。

即便能够排除以上干扰因素，中药药源性肝损伤本身的复杂程度，也让专家们颇为头疼。“同样一种药材，不同产区的毒性都是不同的。”彭成介绍，而对于化药来说，同一类药物会有相同的毒性靶器官，造成的损伤几乎相同，相比之下更容易研究。

“中药每一种药材的有效成分、有毒成分，可能是一种，也可能不是一种。”彭成用附子举例，附子针对不同的疾病状态，毒、效反应都不同。“治疗心衰时候，它的双酯型生物碱是有毒物质，而在治疗特痛时，又能转化为有效成分。”

“我们后来转去研究单体药物就是这个道理，看哪些药材真正会造成肝损伤，比如土三七和肝损伤之间是有因果关系的，但是你不能把受过污染的药物，或者中西结合的药物，都说成是中药药源性的肝损伤。”许建明说。

“按照我们2010年的药典，六百多味药，里面八十三味是有毒性的，如果我们能一味药一味药地来解析，那么会更近一步。”彭成觉得针对单体药物的系统研究是要和整个中药肝损伤评价乃至中药安全性评价一同开展的研究课题。

事实上，国内并非没有关于中药有毒性药材的研究课题，此前国家曾成立中医药研究专项973计划，针对常见有毒中药进行系统研究，但在结题时只完成了十余种有毒中药的研究，其他有毒中药的研究则未见下文。

而在影响中药毒、效的因素里，除了药物本身的因素，机体的状态也会导致同一种药物在不同人群中可能起作用，也可能造成损伤，这种损伤被称为特异质损伤。

就像海鲜，有些人吃完过敏，有些人不过敏。实际上，不论中药、西药造成的药源性肝损伤都存在固有性肝损伤和特异质肝损伤区别，固有性肝损伤会随着服用时间的增长，越来越严重，而后者多因为患者的性别、年龄、遗传等因素不同，导致肝损伤发生率也不同，关于特异质肝损伤的药物警戒信息，体现在药品说明书禁忌人群中，警示哪类人群不适合使用该药物。

此前造成多起中药药源性肝损伤不良反应事件的何首乌，也属于特异质毒性。

2008年实施的《中药注册管理补充规定》首次提到“来源于古代经典名方的中药复方制剂，无需进行临床研究，直接申报生产”，也是业界、学界关于中药安全性讨论最多的话题。虽然到目前为止，尚未有中药新药通过此项规定进行审批，但是不少专家担心只通过临床前动物毒理试验，对于特异质毒性来说，并不能观察到全部的不良反应。

中西药难题

中西药的结合使用，又给已经复杂的中药肝毒性问题添了一把柴。此前维C银翘片过量服用导致患者出现严重肝损伤的病例并不少见。维C银翘片中除了中药成分外，还含有对乙酰氨基酚，一种可能导致肝损伤的西药成分，使用者和医生在维C银翘片造成严重肝损伤被报道出前，大多不知道其可能造成的肝损伤风险。

除此之外，中药、西药之间相互反应的研究也未有更大突破，“我们现在知道银花和青霉素同时使用，是能增效的，但是对于更多的中药、西药同时使用，毒性是否会增加、疗效是否有变化，这部分还是需要进行研究。”彭成说。

“现在人拿到中药，第一反应就是没毒，还有就是没病也吃，用来养生、抗衰老，这是最让人恼火的。”彭成提到中药滥用的问题气愤不已。

2018年8月14日，国家药监局药审中心又启动了八个临床指导原则的编写工作，接下来关于中药心脏毒性、肾毒性的指导原则将会陆续面世。王廷春认为即使最后没有进行中药安全性再评价，但是通过各个针对不同毒性靶器官的指导原则也一定程度上能够规范中药药物警戒信息。

但也有专家认为，这一系列指导原则都会面临以上同样的困境。有专家团队正准备编写的中药质量生物鉴定指导原则，也许能够解决其中的部分问题。但这距离真正解决中药安全性问题，还有很长一段路要走。