基因测序可早期预警和诊断人类疾病

◎ 哈佛大学医学院遗传学教授 理查德.马斯

干细胞和我们疾病有很多的关系，有很好的治疗作用。单一基因的紊乱，会带来很多的疾病。我跟大家分享我们如何处理这种基因的紊乱。设想一下，如果我们都有这种基因的测序，就可以实现更好的健康。

在波斯顿儿童医院我们找到了一些好的案例进行分享，包括像斯坦福、费勒贝克这些都是非常好的医院，假设说有一些患者有脸部的畸形，都可以来这里进行诊断和治疗。这是美国比较著名的医院分布，可以有这样的通道找到这些独特的基因。事实上我们需要找到这些不同的案例，哪些基因导致了哪些疾病。另外还要考虑到在老鼠身上的这些基因研究对于人的借鉴意义。

每一个案例里面，我们都会有超过十几个不同的变体去进行研究。这种情况下，大部分临床医师他们也不明白单一基因能够导致哪些患者遭受疾病，甚至是在家族里面是不是只有某些基因会导致只有一个家人会患这种疾病。看到父母以及这些孩子之间的关系，通常让父母和孩子都患病的基因数量是比较少的，因为要考虑一般家庭里面有的是有一个孩子，有的是有两个孩子，所以很多的医生认为这些问题并不是基因紊乱的问题。像遗传的因素，我们需要找到最普遍的变体，编码以及基因的解读简单进行总结。我们总共找到了286个不同的案例进行分析，事实上我们想要研究的案例数量是超过这样一个总体的数目，但是我们在取样的时候找到一些具体的案例，而且利用了人工智能来搜集不同的基因数据。跟大家分享一下找到的一些案例，让大家更好地思考不同的疾病类型和特征，哪些基因导致哪些疾病，包括这些疾病的原因，像STXBP-3这里所谓的VEOIBD相关的基因段。通过研究发现，基因序列都是和这些具体的疾病相关，并可以从中发现一种新的疾病的路径是感染性的肠胃疾病，胃肠炎。

免疫功能退化，包括像患的VEOIBD胃肠炎，我们在思考它的疾病类型可能原因是基因，有可能是免疫疾病。其中基因XTXBP-3是否出现了框架的转换，这是我们在进行测算的非常重要的聚焦点。我们用了众包的形式，看看其他相关的基因是否变异，看看相关的临床表现是否出现听力损伤或者一些流血，或者疾病早期呈现出来的时候一些严重的复写情况。如果说在家人身上也看到了这种类似的症状，尤其是腹泻的情况就是很合适的受试者。在联邦数据库中寻找，我们希望可以找到一些类似的案例，这样的努力也得到了回报。对于家人来说，因为这里一共有四个家庭，这四个家庭他们来自于不同的地方，包括有赖斯与多伦多，也有来自于其他地区的。事实上我们发现家庭一、家庭二、家庭四在研究的过程中出现了一些类似之处，与此同时他们也会有自己各自的变异情况，包括我们会发现在整个蛋白方面会有相似之处。我们在实验当中做了测试，在研究当中这是我们关注的点，对于家庭三号来说，因为我们看了STXBP-1以及STXBP-3这个父母是有一定蛋白质基因的表达，这其实也在它的下一代基因当中有类似的情况。但是这样的表达并不稳定，我们需要思考到底在家庭一、家庭二和家庭四当中，跟家庭三的巨大差异表现在哪儿？这是一个非常有意思的事情了。可以告诉大家STXBP-3到底是什么。STXBP是与突出融合的蛋白而结合的蛋白，而这两类蛋白会相互作用，这也是为什么家庭三与STXBP-3发生反应，突出融合会显示出来。在18-1等于是STXBP-1，18-3等于STXBP-3，这也是从我们的Sudhof文件当中截取的。这是主要显示了突出融合的囊状融合，包括STXBP-3和STXBP相互的作用，这个过程中就会有一个细胞膜融合或者是穿透。这里主要想说明：在免疫以及疾病当中是有这个基因方面的表现。序列的分析，我们更加仔细地进行比较，每一个表展示的就是我们的基因，基因有自己的序列，比如说IB-27A还有PIF1以及在我们的这个细胞膜当中有自己的靶向。STXBP-3的变异其实引起VEOIBD，也就是我们所说的消化道以及肠道方面的疾病。这些疾病与其他的病种进行共同的作用，即使不是一个传统的基因的作用，也会出现进一步的影响。

基因可以引起人的关节挛缩情况，这跟神经元的变异息息相关。这是Piezo2b的变异体，主要是细胞膜已经有了缺陷，是生理学启膜的缺陷。在这个表形中，EM的细胞当中有小范围的Sr，在细胞不同的间隔当中我们可以看到有具体的现象表现，这是非常有意思的迹象，但是并没有得到完全的证实。另外，对于沉积细胞如果出现了萎缩同时也会出现有色分裂的现象，从GE到AM有这样的现象，我们可以看一下这个基本的变化是什么。这一基因表达，我们不用了解整个过程当中的每一个细胞的步骤变化，可以通过这个图象了解到细胞胞质分裂产生的效果，尤其是在这个过程中会影响到细胞膜的具体功能以及密度和级质。

我们可以看到细胞质分裂的缺点有哪些，它不能够按照具体的时间发生，不能够影响这个细胞之间形态细胞连接和细胞桥的话，就形成一种和后面一种混合在一起的消除现象。这里可以看到稀薄开始分裂，这是它的表达区，有标记物。最后，它的衰减以及最后的消失。关于这些消除的细胞，我们把它的部分进行减少，在下一页在CF之处分享它的异常之处。α-Tubulin在这里有一定的限制，在这里没有发生突变，因为它有一定的整合，在这个地方它的这种突变也是没有那么强。这两个区域是白色标记出来的，在这个过程有一系列的异常地方。有一个短片，这里有两个点，在身体每一边有一个细胞形成的类似于桥梁的管道，我们是利用了GAP来进行研究，一般来说是看不到这样的点。在根据时间的效果来看到这些点的效果，这是逐渐衰减的过程。通过GAP的变化把这些点进行标记，这是发生它的界质分裂的变化，包括细胞的胞质分离，很难抓住这样一个微妙的变化过程。这是所有GAP的标记物，在这里有三个不同的细胞现象，它们都是有了细胞的表达。与此同时我们可以看到它和钙GAP之间的关系，它可以影响到其他几个下游物质的生成这个过程中有一定的反馈，并且从最后回到开始的源头，这是整个细胞的循环。为什么选择这样一个案例，因为它能够显示出从人的角度来看，如何可以把这些基因测序进行应用，把新的生物科学进行使用。

利用这种基因测序优化技术可以实现基因医学的新的分析方法，根据生物技术的发展我们可以利用细胞学以及不同的模型更好地分析这些变体的功能，而且可以帮助我们找到一些新的解决问题的方法，用治疗的方法解决这些问题。之前所说的诊断，还有一些案例是精准医疗、精准治疗、量体裁衣的方式，另外这些项目可以利用临床医师以及研究人员的专长让我们朝着同一个方向前进，实现共同的目标。