血清t-PSA、f-PSA、f-PSA/t-PSA及铁蛋白检测在前列腺癌诊断中的意义

郑丹，孙艳虹，吴娟

(中山大学附属第一医院东院，广东 广州510700)

前列腺癌是我国中老年男性常见的恶性肿瘤之一，发病率为15/10万，早期发现并切除是提高患者预后的关键[1，2]。然而，前列腺癌发病隐匿、潜伏期长，且大部分患者合并有前列腺增生，给临床鉴别诊断造成极大的困难。前列腺特异性抗原（prostate－specific antigen，PSA）对筛查前列腺癌的诊断敏感性高，但其特异性较低。近年来，有研究显示联合检测总前列腺特异性抗原（total prostatespecific antigen，t－PSA）、 游离前列腺特异性抗原（free prostate －specific antigen，f－PSA）、f－PSA/t－PSA和铁蛋白对提高前列腺癌的诊断效能具有一定的作用[3]。本研究着重分析这些指标单独测定及联合测定时鉴别诊断前列腺癌效能的变化，进一步为临床诊疗提供参考。

1 资料与方法

1．1 一般资料 回顾性收集2015年1月－2017年1月我院收治的前列腺癌或前列腺增生患者149例，所有患者的诊断均经术后病理或穿刺活检证实。其中前列腺增生患者78例，年龄41～88（72．3±8．4）岁，前列腺癌患者 71 例，年龄 35～84（73±9．1）岁，两组年龄比较，差异无统计学意义（P＞0．05）。所有患者均排除缺铁性贫血、肝硬化、白血病等影响血清铁蛋白浓度的疾病。

1．2 样本采集与检测 患者取血样前2周内排除前列腺按摩、直肠指检、膀胱镜检查、导尿等可影响指标结果的检查或操作。用分离胶管取患者静脉血5ml，分离血清，分装储存至－20℃冰箱备检。t－PSA、f－PSA、f－PSA/t－PSA 测定采用雅培 i2000 全自动化学发光仪及其配套试剂盒；血清铁蛋白测定采用美国ACCESS2全自动化学发光仪及其配套试剂盒；所有操作严格按照说明书进行。t－PSA、f－PSA、f－PSA/t－PSA 和铁蛋白正常参考值分别为（0～4．0）ug/L、（0～1．0）ug/L、0．25～1．0 和（16．4～323．0）ug/L。

1．3 统计学方法 所有统计分析应用SPSS 16．0软件，计量资料经正态性检验符合正态性分布 （t－PSA、f－PSA、f－PSA/t－PSA 及铁蛋白正态性检验 P值分别为 0．127，0．248，0．369，0．175），并以均数±标准差（±s）表示，两组间样本均数比较采用独立样本 t检验，血清 t－PSA、f－PSA、f－PSA/t－PSA 和铁蛋白检测对前列腺癌的鉴别诊断效能采用ROC曲线分析，多参数联合检测对前列腺癌的鉴别诊断效能采用二元Logistic回归分析。P＜0．05表示差异有统计学意义。

2 结果

2．1 两组患者血清 t－PSA、f－PSA、f－PSA/t－PSA 和铁蛋白水平比较 与前列腺增生组相比，前列腺癌组t－PSA、f－PSA和铁蛋白水平均增高，差异均有统计学意义 （t=－11．578，－7．874，－2．144，P＜0．05），而血清 f－PSA/t－PSA 降低（t=－5．727，P＜0．05），见表1。在149例患者中，有39例患者血清t－PSA处于（4．0～10．0）ug/L，即所谓的诊断“灰区”。其中前列腺增生22例、前列腺癌17例，两组血清t－PSA、f－PSA和铁蛋白水平比较，差异均没有统计学意义（P＞0．05），而前列腺癌组血清 f－PSA/t－PSA 仍低于前列腺增生组，差异具有统计学意义（t=－5．232，P＜0．05），见表 2。

2．2 血清各指标对前列腺增生和前列腺癌的鉴别诊断价值 ROC 曲线分析显示 t－PSA、f－PSA、f－PSA/t－PSA及铁蛋白指标曲线下面积分别为0．67、0．61、0．79、0．69， 其中指标 f－PSA/t－PSA 诊断效能最好，当 f－PSA/t－PSA 取值为 0．21 时，约登指数最大，诊断灵敏度和特异度分别为85．2%和65．2%，见表3。二元Logistic回归分析对各指标联合检测，通过诊断方程将每个患者4个变量整合成1个新变量，并对新变量进行ROC曲线分析，结果显示曲线下面积为 0．84，95%置信区间为 0．745～0．864，诊断灵敏度和特异度分别为82．2%和75．3%。诊断效能高于 t－PSA、f－PSA、f－PSA/t－PSA 及铁蛋白独立检测（P＜0．01），见图 1。

图1 联合检测血清t-PSA、f-PSA、f-PSA/t-PSA及铁蛋白鉴别诊断前列腺癌的ROC曲线

2．3 前列腺癌患者Gleason评分与各血清指标的相关性 将71例前列腺癌患者根据Gleason评分[4]是否＜7分划分为高分组和低分组，结果两组患者血清t－PSA、f－PSA和铁蛋白水平比较，差异均没有统计学意义（P＞0．05），而 Gleason 高分组患者血清 f－PSA/t－PSA 水 平低于 Gleason 低 分 组 （P＜0．05），见表 4。

3 讨论

在西方发达国家，前列腺癌是老年男性最常见的恶性肿瘤；在我国，前列腺癌也是老年男性的一种常见病、多发病，近年来的研究表明，其发病率逐步升高，且有年轻化的趋势[5，6]。多数前列腺癌患者无特异性的临床表现，仅在超声检查或直肠指检时偶然发现。如何提升早期前列腺癌的检出率仍是临床诊疗面临的严峻考验。早期前列腺癌行手术切除及内分泌治疗疗效确切，5年生存率接近100%，而晚期前列腺癌即使积极治疗，5年生存率也仅仅只有30%[1，3]。因此，寻找一种有效、稳定的早期前列腺癌的筛选方法具有重要的现实意义。

表1 前列腺增生组和前列腺癌组血清t-PSA、f-PSA、f-PSA/t-PSA及铁蛋白水平比较（±s）

表1 前列腺增生组和前列腺癌组血清t-PSA、f-PSA、f-PSA/t-PSA及铁蛋白水平比较（±s）

注：与前列腺增生组比较，*P＜0．05。

n 227．76±90．62 313．59±104．97*组别前列腺增生组前列腺癌组78 71 t－PSA（ug/L） f－PSA（ug/L） f－PSA/t－PSA 铁蛋白（ug/L）7．32±5．17 49．57±29．97*1．78±0．84 5．97±2．29*0．31±0．17 0．12±0．07*

表2 血清t-PSA在4～10ug/L时，前列腺增生组和前列腺癌组血清t-PSA、f-PSA、f-PSA/t-PSA及铁蛋白水平比较（±s）

表2 血清t-PSA在4～10ug/L时，前列腺增生组和前列腺癌组血清t-PSA、f-PSA、f-PSA/t-PSA及铁蛋白水平比较（±s）

注：与前列腺增生组比较，*P＜0．05。

n 215．22±121．74 282．31±135．45组别前列腺增生组前列腺癌组22 17 t－PSA（ug/L） f－PSA（ug/L） f－PSA/t－PSA 铁蛋白（ug/L）6．07±3．25 6．65±3．84 1．53±0．82 1．88±0．94 0．27±0．11 0．13±0．07*

表3 ROC曲线分析血清t-PSA、f-PSA、f-PSA/t-PSA及铁蛋白水平对前列腺增生和前列腺癌的鉴别诊断价值

表4 前列腺癌患者Gleason评分和血清t-PSA、f-PSA、f-PSA/t-PSA、铁蛋白水平的相关性（±s）

表4 前列腺癌患者Gleason评分和血清t-PSA、f-PSA、f-PSA/t-PSA、铁蛋白水平的相关性（±s）

注：*与利培酮组比较无显著差异（P＞0.05）。

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自1979年PSA被发现以来，因其器官特异性，一直被广泛应用于前列腺疾病的诊治，特别是前列腺癌和前列腺增生。PSA是一种丝氨酸蛋白酶，主要由前列腺上皮细胞分泌，正常情况下仅存在于前列腺腺泡及其腺管上皮，当前列腺病变致基底膜屏障破坏后，腺泡内PSA进入循环，其血清浓度上升。国外有学者认为，患者血清PSA＞4ug/L时，应建议进一步行穿刺活检以排除前列腺癌[7]。但是，国内外的流行病学研究显示，国人PSA的浓度分布与西方国家有显著的差异，照搬国外标准有可能导致过多不必要的穿刺活检[2，4]。PSA并不是前列腺癌的特异性抗原，很多前列腺增生患者PSA也升高，作为前列腺癌筛查指标单独检测时，其敏感性虽高，但特异性偏低。

前列腺癌患者PSA较多地与癌细胞合成的抗胰蛋白酶结合进入血液循环，而前列腺增生患者因良性细胞合成抗胰蛋白酶较少，循环中PSA多以游离的形式存在。因此，前列腺癌患者t－PSA，f－PSA虽均升高，但f－PSA升高程度较t－PSA低，血清fPSA/tPSA低于前列腺增生。本研究收集的149例患者资料显示，与前列腺增生患者相比，虽然前列腺癌患者 t－PSA，f－PSA均升高，但血清 fPSA/tPSA 降低，差异均有统计学意义（P＜0．05）。

当t－PSA处于4～10ug/L时，即所谓的诊断灰区，前列腺增生和前列腺癌的PSA指标谱存在很大程度的重叠而难以鉴别。为了取得更高的诊断敏感性和特异性，不少研究者又对PSA指标进行改进，例如 f－PSA/t－PSA、前列腺特异性抗原密度（prostate－specific antigen density，PSAD）、前列腺特异性抗原前体、（f－PSA/t－PSA）/PSAD 等。 本研究149例中就有39例患者血清t－PSA处于4～10ug/L，包括22例前列腺增生患者和17例前列腺癌患者，两组血清 t－PSA、f－PSA 水平比较，差异没有统计学意义（P＞0．05），说明在 t－PSA 灰区时 t－PSA、f－PSA无法作为鉴别两种疾病的准确诊断依据，而前列腺癌f－PSA/t－PSA指标却仍然低于前列腺增生患者（P＜0．05），从侧面表明 f－PSA/t－PSA 是鉴别前列腺癌和前列腺增生的有效指标，t－PSA联合f－PSA/t－PSA 可提高前列腺癌的检出率。 t－PSA、f－PSA、f－PSA/t－PSA 中哪个指标对前列腺癌的诊断价值更高，目前相关报道繁多，研究结果也不尽相同。2015年，Chang等[8]测量有下尿路梗阻表现的225 例患者的 f－PSA/t－PSA，表明 f－PSA/t－PSA 有助于鉴别诊断t－PSA＜4ug/L的前列腺癌患者，当f－PSA/t－PSA取值0．15时，敏感度和特异度分别为80．0%和 81．3%；2016 年，Janbaziroudsari等[9]检测1472例50岁以上的中老年男性血清PSA水平，显示f－PSA水平与前列腺穿刺活检的诊断结果没有相关性，而t－PSA水平与穿刺活检的前列腺癌诊断具有相关性，该报道还指出没有PSA临界值能够预测100%的穿刺阳性结果，而穿刺阴性结果也可以发生在任何PSA值。本研究对各项指标行ROC曲线分析，曲线下的面积大小依次为f－PSA/t－PSA＞铁蛋白＞t－PSA＞f－PSA， 提示 f－PSA/t－PSA诊断性能最佳，其曲线下面积为 0．79，当 f－PSA/t－PSA取值为0．21时，约登指数最大，灵敏度、特异度分别为 85．2%、65．2%，这与国内相关报道基本一致。

血清铁蛋白主要生理功能是贮存体内必需的铁元素，体外和动物实验证实，血清铁蛋白浓度与肝癌、肺癌等多种恶性肿瘤联系密切。Uchino等[10]报道丙型肝炎患者血清铁蛋白浓度与肝功能指标、AFP有显著相关，且铁蛋白浓度是合并原发性肝癌的独立危险因素。肿瘤细胞能够合成大量铁蛋白，导致血清铁蛋白浓度异常升高。为此，大量研究关注血清铁蛋白具有的肿瘤辅助诊断功能。Yuan等[11]认为血清铁蛋白对口咽部鳞状细胞癌具有一定的诊断价值，敏感度和特异度分别为81．66%、40．52%；黄宇璐等[12]探讨血清铁蛋白与鳞状细胞癌抗原、癌胚抗原、糖链抗原125、糖链抗原199联合检测对宫颈癌诊断的临床价值，表明多指标联合检测时约登指数高于所有指标单独检测，并且血清铁蛋白水平与患者临床分期、病理分级存在显著相关。以血清铁蛋白筛查前列腺癌的相关报道较为少见，本研究显示前列腺癌患者铁蛋白高于前列腺增生患者 （P＜0．05），ROC 曲线分析表明铁蛋白具有较好的鉴别诊断前列腺癌的作用，当其与 t－PSA、f－PSA、f－PSA/t－PSA 联合检测时，诊断价值进一步提高。Gleason评分是关于前列腺癌的一种组织病理学评分标准，在治疗方案制定和预后判断等方面应用广泛[13，14]。一般认为，Gleason评分越高，患者危险性越高，当评分≥7分时，建议行根治性手术治疗[15]。为了解血清t－PSA、f－PSA、f－PSA/t－PSA 及铁蛋白浓度与前列腺癌患者病情、预后的关系，我们根据Gleason评分是否≥7将前列腺患者分为两组，对比两组各血清指标浓度，结果显示Gleason高分组f－PSA/t－PSA低于 Gleason 低分组（P＜0．05），而 t－PSA、f－PSA 及铁蛋白两组间无显著差异 （P＞0．05）， 表明 f－PSA/t－PSA在一定程度上能够反映前列腺癌的病情进展和预后，血清 f－PSA/t－PSA 值越低，病情越重、预后不良。

总之，f－PSA/t－PSA 是鉴别前列腺癌和前列腺增生的可靠指标，特别是在检出t－PSA灰区的前列腺癌患者具有不可忽视的临床意义。另外，联合t－PSA、f－PSA、f－PSA/t－PSA 及铁蛋白检测可以极大地提高前列腺癌诊断效能，有助于患者的早期诊断和早期治疗。当然，本研究是回顾性分析且样本量有限，关于各指标对前列腺癌的鉴别诊断价值及其诊断临界值的设定，需要将来前瞻性大样本的进一步研究；而且本研究没有对患者和各指标行分层分析，分层后各指标的诊断性能是否发生变化，这也是我们今后的研究方向。