中国汉族人群CYP2D6、CYP3A5、CYP1A2基因多态性研究*

2015年山东省第四次精神障碍流行病学调查显示标化后全省18岁以上人群各类精神障碍患病率为17.56%，其中精神分裂症患病率0.84%，心境障碍4.76%，焦虑障碍4.3%。精神障碍的治疗以药物治疗为主，且为长程治疗。众所周知，所有的抗精神病药和抗抑郁药都是高度脂溶性的化合物，他们在吸收前在体内有广泛的代谢，主要在肝脏内经细胞色素酶P450代谢[1]。在精神科，主要涉及的肝药酶为CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、 CYP2D6 和 CYP3A5，这些肝药酶有很多等位基因变异和亚变异，CYP2D6*1*2不影响酶的活性，*10*14使酶的活性部分减低或全部丧失[2，3]，CYP3A5*3、CYP1A2*C减低酶的活性[4，5]，故基于肝药酶的代谢能力，将人群分为四个代谢表型，即超快代谢(UM)、正常代谢(EM)、中间代谢(IM)、慢代谢(PM)[6]。这些肝药酶涉及药物的代谢，这些肝药酶的研究对临床选药、药物剂量的调整和可能出现的药物反应有很强的指导性。因此，本研究对山东精神卫生中心住院患者的药物代谢酶进行基因多态性分析，以期为临床用药起到指导作用。

1 对象与方法

1.1 对象 选取2016年1月～2017年7月在山东省精神卫生中心住院的患者507例(男213例，女294例)，根据国际疾病分类第10版(ICD-10)诊断标准符合精神分裂症423例(男172例，女251例)，抑郁发作和复发性抑郁障碍共84例(男41例，女53例)，年龄18～60周岁。既往无肝肾疾病、出血性疾病、心脑血管疾病、神经系统疾病、血液病史，经查体及实验室检查证实身体健康。所有做检查的患者家属知情同意。所有的患者均为汉族，且大多数出生地在山东省。根据患者应用的药物选择需要做的基因型检查。

1.2 方法

1.2.1 基因检测方法 清晨抽取空腹外周静脉血5 ml EDTA抗凝，采用NH4Cl预处理液提取白细胞，用耀金保和白细胞混匀，根据需要检测的基因位点(位点的选择根据不同种族和药物代谢相关的重要酶[7])，取出相应耀金染试剂，向相应编号的耀金分试剂中加入处理后的白细胞样本，TL988A型荧光检测仪进行检测。等位基因对基因活性的影响分为正常、减慢和增加酶的活性。见表1。

表1 等位基因的Ref SNP ID和对酶活性的影响

1.2.2 统计学方法 应用SPSS18.0进行统计分析，用Hardy-Weinberg遗传定律，对突变等位基因频率进行χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 CYP2D6、CYP3A5、CYP1A2等位基因频率 除CYP2D6*14外，CYP2D6*10、CYP3A5*3和CYP1A2*C与既往中国的研究相比符合Hardy-Weinberg平衡(P>0.05)。本研究CYP3A5*3突变等位基因频率低于日本人和白种人(P<0.05)；CYP2D6*10、CYP2D6*14、和CYP1A2*C突变等位基因频率高于白种人(P<0.05)。CYP2D6*14与既往中国的研究相比不符合Hardy-Weinberg平衡(P<0.05)，CYP2D6*14高于既往中国的研究(P<0.05)。见表2。

表2 CYP2D6、CYP3A5和CYP1A2突变等位基因频率(%)

2.2 CYP2D6、CYP3A5、CYP1A2基因型 CYP2D6的EM型频率高于IM型频率，但未发现UM和PM型；但CYP3A5的PM型频率高达57.50%，使用经该酶代谢的药物大多数应适当减量。而CYP1A2的UM和IM型为主且非常接近。而在性别的比较中发现，男性CYP2D6以EM为主，CYP1A2以UM为主；女性CYP2D6以IM为主，CYP1A2以IM和PM为主，而CYP3A5的基因型性别的差异不明显。见表3。

表3 CYP2D6、CYP3A5、CYP1A2基因型

3 讨论

大多数的抗精神病药和抗抑郁药在肝脏内多经细胞色素酶P450代谢，在本研究中CYP2D6*10是最常见的突变等位基因， 这与既往的研究显示CYP2D6*10是中国汉族人群、日本等亚洲人群最常见的等位基因是相符的[8,12～14]，且高于白种人[11]。CYP2D6*14突变率低于CYP2D6*10，这和既往的研究相似[10,12,13]，但在南印度人群、斯里兰卡人群及白种人中没有发现无酶活性的CYP2D6*14[11,15,16]。因CYP2D6*10、*14能降低酶的活性，近期国内的研究也显示纯合的CYP2D6*10(IM)比杂合的CYP2D6*10(EM)更减少CYP2D6酶活性[20]。但对于CYP2D6基因型和药物的临床疗效、不良反应和对药代动力学的影响结果却不一致[13,19～21]。研究结果的不一致可能与病情、人种及地域等有关。

CYP3A5*3频率虽然高，但低于既往的日本人及白种人群研究[11,12]。这种差异可能与人种和地域有关[21,22]。体内研究显示，纯合子的CYP3A5*3的喹硫平血浆峰浓度高于纯合子的CYP3A5*1[23]，但也有研究显示CYP3A5对药物的代谢没有影响[8]。

本研究显示CYP1A2*1C的突变率和既往中国人及日本人的研究相似[9，12]，但高于白种人的突变率[11]，CYP1A2*1C降低CYP1A2的活性，有研究显示CYP1A2*1C等位基因频率在发生迟发性运动障碍的精神分裂症患者中高于未发生迟发性运动障碍的精神分裂症患者[25]。中国也有研究显示CYP1A2酶的活性越高，经其代谢的抗抑郁药疗效越好[9]。而CYP1A2酶的活性不仅受等位基因的影响，也受物质的影响。早在2005年Psychiatric Times就曾指出烟草中的尼古丁是CYP1A2 酶诱导剂，能加速相关药物的代谢，降低经该酶代谢的氯氮平和奥氮平的血药浓度[26]。

而在细胞色素酶P450性别的比较中本研究发现，男性CYP2D6以EM为主，CYP1A2以UM为主；女性CYP2D6以IM为主，CYP1A2以IM和PM为主，而CYP3A5的基因型性别的差异不明显。国内外关于细胞色素酶P450代谢型的性别差异研究较少，一些研究仅表明代谢酶的活性的高低存有性别差异，但未指出具体的代谢型。既往的一些研究发现女性 CYP2D6、CYP3A5、CYP1A2酶的活性高于男性[27～29]，但也有一些不一致的研究，发现CYP2D6、CYP3A5酶的活性在男性更高或没有性别差异[30～32]，特别是CYP1A2酶的活性受尼古丁的诱导，发现在吸烟患者中男性该酶的活性高于女性[33]。在一些基于血药浓度的研究没有发现经CYP1A2、CYP2D6 代谢的药物血药浓度存在性别差异[34,35]，关于CYP3A5的探究发现*3/*3代谢的药物浓度女性高于男性[36]。

药物代谢相关的基因突变可能导致治疗失败、药物反应甚至是药物中毒，故在临床治疗中应根据药物代谢相关的基因型选择合适的药物剂量，既保证疗效又避免出现药物反应，也可保证联合用药的安全性。基因型为CYP2D6*10/*10、CYP3A5*3/*3、CYP1A2 *1C/*1C等的患者在临床上应将药物剂量适量减少，更应注意药物反应。而本研究纳入500例患者，检测了CYP2D6、CYP1A2 、CYP3A5的多个基因位点，解释了不同个体对药物疗效的差异。本研究研究结果将用于指导精神科临床用药，个体化治疗提供理论支持。有利于安全有效的用药，缩短住院时间，减轻家庭及社会的经济负担。

但本研究尚有很多不足之处，如没有将基因型和血药浓度、临床疗效、药物反应的关系纳入研究。