利培酮与氯氮平合并哌罗匹隆治疗难治性精神分裂症的疗效观察

马秀虎

在精神分裂症中，约三分之一患者应用抗精神病药物疗效欠佳，成为难治性精神分裂症。这些患者不仅遭受着疾病长期持续的折磨，发病率和病死率也更高[1,2]。此外，这部分患者带来的医疗压力和社会负担也是不言而喻的。精神科医师进行了大量的临床试验，试图在难治性精神分裂症的治疗方面获得突破，但迄今为止并未获得显著的进展。对于经过两种抗精神病药物治疗仍毫无起色的难治性精神分裂症患者，换用其他药物有效的概率不足二十分之一[3,4]。鉴于单一用药很难取得满意效果，药物联用的策略被应用于临床。尽管目前尚没有任何药物组合得到批准，但依然在努力寻找有效、安全的药物组合。哌罗匹隆、利培酮和氯氮平都是安全有效的非典型抗精神病药物。本研究旨在比较哌罗匹隆合并利培酮与哌罗匹隆合并氯氮平对难治性精神分裂症治疗的疗效和安全性。

1 对象与方法

1.1 对象 选取2016年1月～2017年12月在南阳市精神病医院住院接受治疗的难治性精神分裂症患者，依入院顺序编号，使用随机数字表分为哌罗匹隆合并利培酮(研究组)与哌罗匹隆合并氯氮平(对照组)，治疗8周，入满60例为止。研究对象满足以下标准：(1)符合国际疾病分类第10版(ICD-10)精神分裂症的诊断标准；(2)符合《中国精神分裂症防治指南》(第二版)难治性精神分裂症标准；(3)年龄18～65岁；(4)患者或家属对本次研究自愿参与，并在医院伦理委员会监督下同医院签订知情同意书。排除：(1)伴有严重躯体疾病者；(2)妊娠及哺乳期女性；(3)对哌罗匹隆、利培酮、氯氮平过敏者；(4)入组前30 d内使用过长效抗精神病药物者；(5)自杀倾向明显者；(6)其他不适宜入组情况。下列情况视为脱落：(1)出现严重不良反应不能耐受继续治疗；(2)出现严重躯体疾病；(3)患者或家属不同意继续治疗；(4)其他不能坚持研究的情况。两组60例患者均完成8周治疗。研究组30例，男17例，女13例；年龄19～58岁，平均(40.90±9.35)岁；未婚11例，已婚17例，离异或丧偶者2例；受教育年限6～23年，平均(10.79±7.35)年；病程6～11年，平均(8.84±10.60)年。对照组30例，男19例，女11例；年龄20～61岁，平均(40.82±9.49)岁；未婚10例，已婚17例，离异或丧偶3例；受教育年限5～22年，平均(12.19±6.25)年；病程6～12年，平均(8.39±9.48)年。两组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 方法

1.2.1 人员培训 研究开始前统一培训，内容包括精神分裂症及难治性精神分裂症诊断标准、试验方法、量表等评估工具的使用、资料收集与整理、统计学方法等。培训结束进行一致性检验。

1.2.2 治疗方案 研究组给予哌罗匹隆合并利培酮治疗，盐酸哌罗匹隆片初始服用剂量每次4 mg，3次/日，1周内滴定至目标剂量12 mg/d，此后个体化调整，2周内达治疗剂量12～24 mg/d；利培酮片每次1 mg，2次/日起始，1周内滴定至目标剂量4 mg/d，此后个体化调整，2周内达治疗剂量4～6 mg/d。对照组给予哌罗匹隆合并氯氮平治疗，盐酸哌罗匹隆片，用法用量同研究组；氯氮平片每次25 mg，2次/日起始，2周内加至治疗剂量200～400 mg/d，分2～3次口服。两组患者均持续治疗8周。

1.2.3 观察指标 采用阳性和阴性综合征量表(PANSS)、治疗后需处理的不良反应症状量表(TESS)评定两组治疗效果及安全性。(1)PANSS：包括阴性症状、阳性症状、一般精神病理症状等方面评分；共33条目，按照1～7分判断，1分无症状，7分极重；分数越高，提示症状越严重。(2)TESS：共三方面，36项。第一，严重度，按照0～4分评估等级；第二，采取措施，按照0～6分评估等级；第三，总评，按照0～3分评估。分值越高，不良反应越重。总不良反应发生率计算方法：每次评定TESS≥1分的病例数/(评定病例数×评定次数)。(3)以PANSS减分率判定临床疗效，PANSS减分率=(基线PANSS评分-治疗结束时PANSS评分)/基线PANSS评分×100%。减分率≥75%为痊愈，50%～74%为显效，25%～49%为有效，<25%为无效。总有效率=痊愈率+显效率+有效率[5～7]。

1.2.4 统计学方法 采用SPSS 22.0软件进行统计分析，连续变量采用t检验，分类变量采用χ2检验或Fisher精确概率法。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组疗效比较 研究组痊愈2例(6.67%)，显效12例(40.00%)，有效9例(23.33%)，无效7例(23.33%),总有效率为76.67%；对照组痊愈0例(0%)，显效8例(26.67%)，有效7例(23.33%)，无效15例(50.00%)，总有效率为50.00%。研究组总有效率高于对照组(χ2=4.59，P=0.03)。

2.2 两组治疗前后PANSS评分比较 研究组治疗后第2周末PANSS阳性症状、阴性症状、一般精神病理因子分均较治疗前降低(P<0.05)，两组治疗后第4、6、8周末PANSS总分及各因子分均较治疗前降低(P<0.05)；治疗后第4、6、8周末研究组PANSS总分及各因子分均低于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 两组治疗前后PANSS评分比较

2.3 两组不良反应比较 治疗结束研究组TESS评分为(1.95±1.20)分，对照组为(3.59±1.88)分，研究组TESS评分低于对照组(t=4.03,P<0.01)。研究组发生不良反应5例,总不良反应发生率为16.67%；对照组为13例，总不良反应发生率为43.33%，研究组总不良反应发生率低于对照组(χ2=5.08，P<0.01)。研究组静坐不能发生率低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组不良反应比较[n(%)]

3 讨论

难治性精神分裂症概念于1988年初次提出，但针对准确定义，一直存在争议。国内外临床普遍接受的标准是：过去5年经过至少2种抗精神病药足量(相当于氯丙嗪400～600 mg/d)治疗4～6周后，未获临床改善[简明精神病性评定量表(BPRS)评分≥45分，临床总体印象量表(CGI)评分≥4分，或者4项阳性症状中，至少2项≥4分][8]。

无论是一线还是二线抗精神病药物，对难治性精神分裂症都起不到明显的作用[9，10]。尽管精神医学一直在进步，但有效、证据最充分的能够治疗难治性精神分裂症的药物依旧只有氯氮平。然而，由于氯氮平在使用过程中会产生多种不良反应，导致其应用受阻。多种药物联用是精神分裂症治疗中比较忌讳的一件事。然而在某些情况下，药物联用是更好的选择[11，12]。目前有大量随机临床试验对药物组合进行研究，但由于规模较小、质量不可控等因素，这些结果并不一定可靠。在组合方案中加入氯氮平是否更为有效也是一个未知的迷题。

哌罗匹隆可用于治疗精神分裂症阴性及阳性症状，临床效果较好[13，14]。利培酮属于选择性单胺能拮抗剂，对5-HT2受体、D2受体、α1及α2受体和H1受体有较高亲和力，广泛应用于精神分裂症的治疗，不良反应发生风险较低。氯氮平在精神分裂症中应用范围非常广泛，接受度较好，但不良反应发生风险不低，尤其是长时间大量使用后，其不良反应发生风险更高[15～18]。本研究设计了哌罗匹隆合并利培酮和哌罗匹隆合并氯氮平的治疗方案，比较两种方案的临床疗效和安全性，结果显示研究组总有效率高于对照组，研究组治疗后第4、6、8周末PANSS总分及各因子分均低于对照组，两组治疗后PANSS总分及各因子分均低于治疗前；这表明两组在治疗难治性精神分裂症方面均可获得良好的效果，但研究组治疗效果更好，即哌罗匹隆合并利培酮在治疗难治性精神分裂症方面，其治疗效果好于哌罗匹隆合并氯氮平。研究组总不良反应发生率低于对照组，其中研究组静坐不能发生率低于对照组，表明在安全性方面，哌罗匹隆合并利培酮好于哌罗匹隆合并氯氮平。

尽管本研究只是一个小样本的对照研究，甚至由于条件所限没有进行盲法的设计。但研究明确提示哌罗匹隆合并利培酮对于难治性精神分裂症有较好的疗效和安全性，研究结果提供了一个难治性精神分裂症治疗的新途径。相信随着越来越多地高质量实验研究的实施，有益于这组人群的联合用药方案会被筛选出来。