阿戈美拉汀联合重复经颅磁刺激治疗老年难治性抑郁症患者疗效及其对认知功能的影响

在抑郁障碍患者中，有20%～30%经抗抑郁药治疗无效或效果不佳，属于难治性抑郁症(TRD)。这部分患者需要得到及时的治疗，以减轻对患者的伤害[1,2]。部分患者未获得有效治疗，以至于出现消极自杀、自残等言行，威胁着患者的生命安全，也给患者及家属带来精神压力和经济负担[3]。当前难治性抑郁症患者临床治疗主要以药物治疗为主，但是常规药物治疗效果并不理想。重复经颅磁刺激(rTMS)治疗是一种无痛、无创伤性的神经刺激技术，尽管有大量临床观察和研究发现rTMS对多种神经及精神疾病有效，已被美国FDA批准的适应证是抗抑郁药治疗无效的抑郁症患者。 临床上使用抗抑郁药联合rTMS治疗老年TRD研究报道较少[4，5]。因此，为了探讨阿戈美拉汀联合rTMS治疗老年TRD的临床疗效，及其对认知功能、髓鞘碱性蛋白(MBP)和神经元特异性烯醇化酶(NSE)水平的影响，现将本研究报告如下。

1 对象与方法

1.1 对象 选取2016年4月～2017年5月期间在江门市第三人民医院住院的老年TRD患者共90例。纳入标准：(1)患者均符合国际疾病分类第10版(ICD-10)中TRD诊断标准；(2)已使用2种及以上抗抑郁药治疗；(3)足量足疗程用药；(4)依从性良好；(5)签署知情同意；(6)年龄均≥60岁。排除标准：(1)半年内有颅脑手术或癫痫疾病史；(2)脑内或耳蜗置入其他金属物；(3)近1个月内有电休克治疗史；(4)心电图或脑电图异常者；(5)严重自杀倾向者[6]。(6)痴呆及脑器质性疾病。用随机抽签法分为观察组和对照组各45例。观察组男27例，女18例；年龄62～87岁，平均(70.28±3.34)岁；病程1～8年，平均(4.55±0.47)年；受教育程度初中25人，高中15人，大专3人，本科及以上2人。对照组男28例，女17例；年龄64～88岁，平均(70.24±3.30)岁；病程1～9年，平均(4.57±0.50)年；受教育程度初中23人，高中17人，大专4人，本科及以上1人。两组患者一般人口学资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。本研究获得广东省江门市第三人民医院伦理委员会批准。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 两组患者均于治疗1周前药物清洗，清洗后给予阿戈美拉汀治疗，剂量25～50 mg /d，可根据病情调整剂量，持续治疗1个月。观察组在药物治疗基础上联合rTMS治疗，具体方法如下：患者取平卧位，全身放松；刺激频率、强度分别为10 Hz、100%MT；刺激线圈为环形，于左前额叶背外侧皮质区域进行刺激，与头皮呈相切状态，每次刺激1 s，间隔11 s后再行刺激，每次50个刺激串，1次/天，5次/周，持续治疗4周。

1.2.2 评价指标 (1)采用简明智能精神状态检查表(MMSE)对患者认知功能进行评估，包括定向力、记忆力、回忆能力、注意力、语言能力及计算力几个维度，分别记10分、5分、3分，满分30分，评分越高表示认知障碍越严重[7,8]。(2)采用Zung焦虑自评量表(SAS)测定患者焦虑水平，0～100分，临界值为50分。得分越高，表示焦虑状态越高。50～60分为轻度焦虑，60～70分为中度焦虑，70分以上为重度焦虑。(3)采用抑郁自评量表(SDS)测定患者抑郁严重程度，0～100分，临界值为50分。得分越高，表示抑郁越严重。50～60分为轻度抑郁，60～70分为中度抑郁，70分以上为重度抑郁。(4)采用汉密尔顿焦虑量表(HAMA)测定患者焦虑严重程度，总分≤7分，没有焦虑症状； 7～14分为轻度焦虑；15～21分为中度焦虑； >29分为严重焦虑。(5)采用汉密尔顿抑郁量表(HAMD-17)测定患者抑郁严重程度，HAMD-17评分7～14分为轻度抑郁，15～24分为中度抑郁，>24分为重度抑郁。(6)采用治疗中需处理的不良反应症状量表(TESS)评估药物不良反应。(7)采取患者空腹静脉血，使用抗凝管收集，并进行ElSIA荧光免疫检验测定患者的髓鞘碱性蛋白(MBP)和神经元特异性烯醇化酶(NSE)水平[9，10]。

1.2.3 疗效评定 HAMD-17≤7分为临床痊愈，HAMD-17减分率≥50%为有效，<50%为无效。

1.2.4 统计学方法 研究所记录的资料均采用统计学软件SPSS 17.0进行处理分析，计数资料以百分数表述，计量资料采用均数±标准差表示，比较采用t检验，重复测量的方差分析采用F检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组疗效比较 经过4周治疗观察组痊愈21例(46.67%)，有效15例(33.33%)，无效9例(20.00%)，总有效率为80.00%；对照组痊愈13例(28.89%)，有效15例(33.33%)，无效17例(37.78%)，总有效率为62.22%。观察组临床总有效率高于对照组(χ2=5.825，P<0.05)。

2.2 两组治疗前后MMSE、SAS、SDS评分比较 治疗后，两组患者MMSE、SAS、SDS评分均较治疗前降低(P<0.05)，且观察组各项评分均低于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者治疗前后MMSE、SAS和SDS评分比较

2.3 两组治疗前后MBP、NSE水平比较 治疗后，两组MBP、NSE水平均下降(P<0.05)，且观察组MBP、NSE水平低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者治疗前后MBP和NSE水平比较

2.4 两组不良反应比较 治疗过程中，观察组发生厌食1例(2.2%)，恶心3例(6.7%)，便秘4例(8.4%)，口干5例(11.1%)，出汗3例(6.7%)，视物模糊2例(4.4%)，血压升高1例(2.2%)；对照组发生厌食3例(6.7%)，恶心1例(2.2%)，便秘5例(11.1%)，口干5例(11.1%)，潮红1例(2.2%)，出汗2例(4.4%)，血压升高2例(4.4%)。两组总不良反应发生率比较差异无统计学意义(χ2=1.952,P>0.05)。

3 讨论

TRD属于一种功能性精神障碍疾病，患者以情绪低落、兴趣缺乏、乏力为临床特征[10]。该病临床上治疗困难，疗效差，病程长，复发率高，且致残率和病死率也较高。大部分患者还伴有明显的记忆力减退、执行力下降等症状，尤其是老年患者，给其晚年生活带来了严重困扰，探讨临床有效的治疗方案是缓解患者抑郁、改善患者认知功能的有效方法，对提高患者生活质量具有重要的意义。

阿戈美拉汀是一种新型抗抑郁药,它是人褪黑激素MT1和MT2受体激动剂, 兼具拮抗5-HT2C受体作用。目前对其开展的多项动物实验及临床研究表明 , 阿戈美拉汀具有独特的药理机制，通过激动褪黑激素受体MT1及MT2和拮抗5-羟色胺受体5-HT2C的协同作用, 逆转抑郁症患者紊乱的生物节律, 使其恢复同步化, 以此达到抗抑郁效果, 药物服用的不良反应少，安全性高[11，12]。但是，TRD患者病情较严重时，单纯药物治疗效果并不够理想。本研究结果表明阿戈美拉汀联合rTMS治疗的短期疗效优于阿戈美拉汀单药治疗。

脑功能影像学资料显示[13]，TRD患者的认知功能障碍可能与大脑额叶皮质损伤存在直接关联，大脑额叶是控制人情绪和情感的调节区，对于情感和注意力的传导有着很重要的作用，所以，对于TRD患者的治疗，还应该注重对大脑额叶进行有效的刺激，以提升大脑额叶的活跃性，缓解患者的认知功能障碍[14]。

临床研究发现重复经颅磁刺激(rTMS)治疗对一种抗抑郁药治疗无效的患者可获得较好的效果。rTMS属于无创治疗技术，通过磁信号刺激大脑额叶皮质损伤区域，并深化发生变化，提升对大脑皮层的刺激，提升大脑层的兴奋性，以达到改善患者认知的效果。同时，该方法的刺激性小、伤害小，能减轻患者的痛苦，改善患者抑郁情绪，缓解各种抑郁症状[15，16]。但使用rTMS治疗老年TRD的研究较少。本研究结果显示，联合rTMS治疗的老年TRD患者临床总有效率高于单药治疗的患者(P<0.05)。研究表明，当rTMS线圈产生磁场后，作用于颅骨相应的脑区，产生感应电流，对局部神经元产生调节作用，能促进神经元恢复，从而降低患者的MBP和NSE水平，达到修复脑神经元的效果。并且通过rTMS治疗后，亦能改善患者的焦虑、抑郁等情绪。

有文献报道，TRD患者的认知功能障碍与大脑额叶功能损伤有着直接关系，MBP属于强碱性膜蛋白，是由少突和血旺细胞构成，能维持髓鞘结构稳定[17，18]。一旦神经功能损伤，人体血脑屏障的通透性就会降低，进而血清中的MBP含量升高。NSE是一种神经元损伤的重要标志物之一[19]，当神经元损伤后，其水平也会上升，随着疾病进展而逐渐升高。研究显示，TRD患者的MBP和NSE水平均高于健康人群[20]。而对于TRD患者而言，采用rTMS治疗，在线圈磁场的刺激下，磁场经过颅骨作用于脑区神经相应区域，产生电流可以调节神经元，以提升神经元功能，帮助认知功能恢复。有学者选取64例，患者为对象，对其中的31例患者实施阿戈美拉汀联合RTMS治疗，分别于治疗前及治疗后第1、2、4、6周末采用HAMD-17和 HAMA量表评定疗效,并用TESS记录两组患者的不良反应，结果提示,在治疗后第2、4、6周末，两组HAMD-17和HAMA评分与各自治疗前比较,差异均有统计学意义(P<0.05);且在各评定点药物合并rMTS组患者的HAMD-17和HAMA评分均低于对照组(P<0.05)；治疗后第6周末,药物合并rTMS组临床治愈18例(58.06%),而对照组治愈12例(36.36%)，两组差异有统计学意义(P<0.05)[21]。该研究表明，阿戈美拉汀合并rTMS治疗TRD的疗效显著。两组不良反应的发生率比较差异无统计学意义。

本研究结果提示阿戈美拉汀合并rTMS治疗老年难治性抑郁症疗效显著，能改善患者的认知功能，缓解患者焦虑、抑郁情绪，并能降低患者的MBP和NSE水平，促进神经元和脑组织损伤的修复，提高患者整体的预后质量。