轻型急性缺血性卒中溶栓治疗的疗效及安全性研究

目前循证医学证据和各国指南一致公认缺血性卒中急性期最有效的治疗措施为重组组织型纤溶酶原激活剂(recombinationtissue plasminogen activator，rt-PA)静脉溶栓治疗。但是对轻型卒中的静脉溶栓治疗并没有形成共识。特别是对轻型卒中是否选择溶栓治疗，溶栓治疗的安全性，出血转化风险都有争议。本研究回顾性分析2015年5月～2017年5月在仁济医院接受溶栓治疗的轻型卒中患者的疗效、并发症以及短期预后。急性缺血性卒中溶栓治疗前对疾病严重程度的判断最常用的方法是NIHSS评分。因此本研究采用的NIHSS评分判断轻型卒中，标准为NIHSS≤5为轻型卒中，NIHSS>5为非轻型卒中[1]。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选择2015年5月～2017年5月在我院神经内科急诊接受静脉溶栓治疗的急性缺血性脑卒中患者共计105例，其中男性67例，女性38例，平均年龄(65.89±9.82)岁。急性缺血性脑卒中(急性脑梗死)诊断标准符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》[2]。采用美国国立卫生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)评判患者卒中的严重程度。轻型卒中定义为NIHSS评分≤5，且NIHSS每一项评分是0或1分，意识项必须为0分[1]。

1.2 研究方法 患者到院首诊时进行NIHSS评分。根据NIHSS评分将患者分为2组，NIHSS≤5为轻型卒中组，NIHSS>5为非轻型卒中组。收集患者基线资料，比较两组基线资料，包括性别比，年龄，DNT时间，高血压，糖尿病，血脂异常，心脏疾病包括冠心病、陈旧性心肌梗塞房颤等，既往卒中，TIA发生率等;通过临床症状、头颅MRI和MRA等检查评定卒中病因分型和严重程度;溶栓后24 h，14 d分别再次NIHSS评分，14 d时行改良Rankin量表(modified Rankin Scale，mRS)评分，mRS评分0～2分定义为转归良好，≥3分定义为转归不良;记录14 d内出现的并发症和死亡。比较两组溶栓后首个24 h NIHSS降分率，14 d NIHSS降分率，并发症发生率，死亡率，14 d功能恢复良好率(MRS<3分)的差异。

1.3 静脉溶栓治疗方法 所有患者都在发病后3～4.5 h内接受静脉溶栓治疗，溶栓治疗药物为rt-PA(阿替普酶，商品名爱通立。德国勃林格殷格翰公司。规格为50 mg/支或20 mg/支的干粉制剂)，溶栓剂量按照《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》[2]规定为0.9 mg/kg，最大剂量不超过90 mg，其中10%剂量1 min内静脉推注，剩余90%剂量在随后1 h内静脉泵入。溶栓过程中动态记录NIHSS评分和血压等指标变化，24 h后复查颅脑CT，排除颅内出血转化后开始抗栓等药物常规治疗，随访观察14 d，再次接受NIHSS评分及MRS评分以判断患者溶栓疗效和短期预后。

1.4 疗效指标 比较两组患者溶栓后24 h，14 d NIHSS降分率，两组患者溶栓后14 d进行mRS评分。mRS 0～2分为良好预后，mRS 3～6分为不良结局。

1.5 安全性指标 比较两组患者溶栓后并发症发生率，并发症包括颅内出血、肺部感染等;发病后14 d内死亡率。

2 结 果

2.1 两组基线资料比较 性别比、年龄、溶栓DNT时间、高血压，糖尿病，TIA，既往卒中史发生率没有明显差异。非轻型卒中组有心脏疾病史比例较轻型卒中组明显增高，有统计学差异(23(46.9%)vs 7(12.5%)，P<0.01)。非轻型卒中组心源性卒中比例明显高于轻型卒中组，有统计学差异[15(30.6%)vs 3(35.4%)，P<0.01](见表1)。

表1 两组基线资料比较

*确切概率法;DNT时间：患者到医院至用药时间;TIA：短暂性脑缺血发作

2.2 两组安全性指标比较 非轻型卒中组并发症发生率较轻型卒中组并发症明显增高，有统计学差异[11(22.4%)vs 2(3.6%)P<0.01]。非轻型卒中组发生溶栓后颅内出血5例，牙龈出血1例，而轻型卒中组没有出血发生。非轻型卒中组有6例死亡，轻型卒中组无死亡病例，两组有统计学差异[6(12.2%)vs 0(0%)P<0.01](见表2)。

2.3 两组疗效指标比较 轻型卒中溶栓治疗后两组在溶栓治疗24 h后、14 d NIHSS降分率相似，没有统计学差异。两组在溶栓后14 d内降分率都有进一步提高。溶栓后14 d MRS<3分患者，轻型卒中组为(76.8%)优于非轻型卒中组(59.2%)，但是没有统计学差异(见表3)。

表2 两组安全性比较：

表3 两组疗效比较

3 讨 论

关于轻型卒中目前尚无统一的定义，一般是指发病时症状轻并且预后良好的卒中。1995年美国NINDS(National Institute of Neurological Disorders and Stroke，NINDS) rtPA溶栓研究，要求将“症状非常轻微的卒中”作为溶栓治疗的排除标准给出基线NIHSS评分≤5分的轻型卒中定义[3]。但是临床实践中发现仍有部分NIHSS评分不高的患者预后不佳，特别是后循环脑卒中本身对NIHSS评分不敏感，虽然评分不高，但疾病严重，与我们定义轻型卒中的初衷相背。姬海超等研究显示在288例轻型卒中(NIHSS≤3分)患者中有22.9%伴有症状性颅内外动脉重度狭窄或闭塞，与不伴症状性颅内外动脉重度狭窄或闭塞轻型卒中比较，症状性动脉重度狭窄或闭塞组轻型卒中患者早期神经功能恶化、预后不良的比例明显增高，因此认为这些患者不应被认为是“轻型卒中”[4]。Torres-Mozqueda等[5]根据脑梗死急性期影像表现提出的波士顿急性脑梗死影像分型(BASIS)重新定义了轻型卒中和重型卒中的概念：如果在CTA和MRA上有颅内外大血管闭塞表现(病变血管与梗死灶相关)，则为重型卒中;若无大血管闭塞，但非增强CT或MR DWI上有显著梗死灶，也归为重型卒中;其余则为轻型卒中。我们认为这种两种定义相结合可以更为客观准确定义轻型卒中。但是在我们这组研究资料仍选择的NIHSS评分定义轻型卒中，是缘于这组患者都是急性脑卒中，在溶栓前没有进行血管检查。

溶栓治疗对轻型卒中的疗效历来有争议。有观点认为轻型卒中有自行缓解的可能，预后较好，溶栓治疗疗效不确定，而溶栓治疗可能出现出血转化反而会加重病情，风险大于获益，而且阿替普酶的药品说明书标明“此药物对轻度神经功能缺损性卒中的安全性和有效性尚未评价，尚不推荐这类患者使用”，所以部分临床医师认为轻型卒中不需要溶栓治疗。相反的观点则认为轻型卒中预后不一定良好，2011年，Smith等对29200例在发病2 h内入院且未接受溶栓治疗的轻症卒中患者进行分析发现，其中8272例(28.3%)患者出院后不能回归家庭，其中323例(1%)患者死亡，另外7732例(28.5%)患者出院时仍不能独立行走[6]。另外一些小型的研究显示轻型卒中不予溶栓治疗有超过1/4患者症状逐渐进展，预后不良[7～9]。溶栓治疗有助于患者恢复。原始NINDS试验数据表明，无论基线病情严重程度如何，溶栓组的临床转归均优于对照组[3]。一项对原始NINDS卒中试验中的轻型卒中患者进行的回顾性研究表明有部分患者可获益[10]。澳大利亚卒中单元注册研究对890例轻型卒中(基线NIHSS评分<5分)患者进行配对分析发现，接受溶栓治疗的轻型卒中患者90 d临床转归显著较好(OR1.49，95%CI1.17～1.89;P<0.001)，每增加1例转归良好患者需要治疗的轻型卒中病例数为8～14例[9]。我们的研究也显示轻型卒中溶栓后24 h、14 dNIHSS降分率与非轻型卒中组相似，功能恢复更好。所以我们认为轻型卒中进行溶栓治疗是可以获益的。

阻碍医师对轻型卒中进行溶栓治疗一个重要原因是对溶栓治疗安全性质疑。颅内出血是rtPA溶栓治疗最严重的并发症，可能导致患者症状加重，甚至死亡。在原始NINDS卒中试验中，溶栓治疗组和对照组的症状性颅内出血发生率分别为6.4%和0.6%，一旦出现症状性颅内出血，患者的病死率可高达47%[3]。目前对于轻型卒中溶栓治疗后出现症状性颅内出血的比例尚不清楚。原始NINDS卒中试验表明，在基线NIHSS评分0～9分的范围内，评分越低，症状性颅内出血发生率越低[3]。NIHSS评分>20分的患者出现出血转化的比例远远高于NIHSS评分≤5分的患者，前者是后者的11倍[11]。2015年，针对“跟着指南走”项目的一项回顾性分析对5910例轻型卒中(基线NIHSS评分≤5分)患者溶栓治疗的安全性进行评价发现，溶栓治疗后相关并发症风险较低，症状性颅内出血发生率为1.8%，危及生命或重度全身性出血发生率为0.2%，其他严重并发症发生率为1.8%，不明原因性并发症发生率为2.4%[12]。我们的研究资料显示溶栓后总颅内出血率为4.76%(5/105)，轻型卒中溶栓没有发生颅内出血。说明临床症状越重，越容易发生溶栓后出血转化，与NINDS等研究结果相似。

对轻型卒中进行病因学检查，有助于我们更好的评估轻型卒中的预后及接受溶栓治疗后出血转化并发症发生率。以往的研究显示，部分轻型卒中预后不佳，Ohara等[13]对72例在治疗时间窗内未接受静脉溶栓的轻型卒中患者进行了分析，发现1l例(15%)患者转归较差，入院后出现神经功能恶化是轻型卒中患者转归不良的最主要原因。在这11例患者中，7例影像学检查发现大血管闭塞，6例患者出现梗死面积扩大，大血管闭塞是轻型卒中转归不良的独立危险因素，大血管病变导致的轻型卒中更易出现进展性缺血灶。姬海超等研究也显示颅内外大动脉狭窄或闭塞是轻型卒中预后不良的独立危险因素[4]。通过CTA、MRA、心脏超声等相关检查明确卒中病因有助于识别预后不良的轻型卒中，避免对轻型卒中忽视而造成的严重后果。大面积脑梗死、溶栓前高NIHSS评分是急性脑梗死患者静脉溶栓后发生出血转化的独立危险因素[14]。小血管病变也容易导致出血转化。对原始NINDS试验中轻型卒中患者的病因学亚型分析显示47%为小血管闭塞，26%为心源性栓塞，24%为大血管闭塞[3]。我们这组资料轻型卒中组有30%大动脉病变，16%小动脉病变，3%心源性，7%不明原因。相比NINDS试验，小血管、心源性卒中比例较低，这也是可能没有发生出血转化，预后良好的原因之一。

综上所述，对轻型卒中治疗不应忽视，部分轻型卒中的预后并不乐观，特别要重视伴有颅内外动脉狭窄或闭塞的轻型卒中，建议在溶栓之前可行CTA或MRA检查。与非轻型卒中相比，轻型卒中接受溶栓治疗同样可以获益，改善预后，其并发症发生率和死亡率低，安全性好。我们的研究存在缺陷是回顾性研究且样本量偏小，因此需要更大样本的前瞻性类似研究来确认上述结果。