男性甲基苯丙胺成瘾者默认模式网络功能连接改变的静息态功能MRI研究

党珊，陈静，李玮，李强，刘艳，王玮

1.空军军医大学唐都医院放射诊断科，陕西西安 710038；2.陕西中医药大学附属医院医学影像科，陕西咸阳 712000；

甲基苯丙胺（methamphetamine，MA）（俗称冰毒）滥用已成为世界范围内日益严重的社会问题[1]。我国滥用毒品种类繁多，合成毒品滥用规模最大，占总吸毒人数的60.5%；2016年，滥用合成毒品者占全国新发现吸毒人数的81%[2]。与传统毒品（如海洛因）主要导致躯体依赖不同，长期MA滥用者精神障碍发病率明显高于正常人[3]，且精神障碍在戒断后仍长期存在[4]。MA成瘾会造成严重脑损伤，但缺乏有效的治疗手段。因此，对于MA所致精神障碍的神经机制研究尤为重要。

MA成瘾可导致多种认知功能损害[5]，是成瘾及精神疾病的重要特征[6]。大脑默认模式网络（default mode network，DMN）的核心组成脑区包括内侧前额叶、前扣带回、楔前叶、后扣带回、内侧顶叶皮质及双侧顶下小叶[7]，也可分为前部DMN（内侧前额叶、前扣带回及内侧眶额回皮质）及后部 DMN（后扣带回、楔前叶和双侧顶下小叶等）[8-9]，DMN与人类记忆检索、对周围环境和自我内省状态的监控及情绪等认知过程有关[7]。多种成瘾及神经精神疾病存在DMN异常[10]，然而，MA成瘾者大脑DMN网络组织模式特征及其与MA所致严重精神症状的关系尚不明确。基于此，本研究采用静息态功能磁共振成像（resting state functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI）与行为心理学相结合的方法，对MA成瘾者的DMN内在连接进行分析，以明确MA成瘾组与健康对照组（healthy control，HC）间DMN功能连接（function connectivity，FC）的差异，并进一步探讨DMN功能连接变化与MA所致精神症状的关系，为MA成瘾及其所致精神障碍的潜在神经机制及临床干预提供神经影像学依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象 本研究为前瞻性研究，经空军军医大学唐都医院伦理委员会的批准，所有受试者在检查前均被告知研究内容并签订知情同意书（伦理委员会编号：TDLL-2014089，TDLL-2017008）。①MA成瘾组：纳入标准：符合美国精神疾病诊断与统计手册第4版（DSM-IV）物质成瘾诊断标准；吸食毒品均为MA，无其他精神活性药物滥用史；吸食方式为嗅吸；年龄18～50岁；男性；右利手。排除标准：有原发精神或神经病史；有头部外伤史；有 MRI检查禁忌证或不适合进行 MRI检查的疾病；图像质量不佳，不能用于分析。23例患者纳入研究。MA成瘾组吸毒时间4～76个月，中位吸毒时间26.0个月；吸毒总剂量6～980 g，中位吸毒剂量48.0 g；吸毒频率0.5～30.0次/月，中位吸毒频率为4.0次/月；每次吸毒量0.2～3.0 g，中位每次吸毒量为0.5 g。②HC组：纳入标准：男性；无药物滥用史；年龄、受教育程度、吸烟情况等一般资料与MA成瘾组匹配。排除标准同MA成瘾组。23名健康志愿者纳入研究。

1.2 数据采集 在rs-fMRI数据采集之前，所有受试者在医师指导下进行症状自评量表（SCL-90）精神症状评分。采用GE Signa 3.0T MR扫描仪、8通道颅脑线圈进行数据采集。rs-fMRI扫描前，要求受试者注视反光镜黑色背景中的白色“+”，保持安静、放松、不思考，头部保持不动。受试者依次采集颅脑定位像、轴面T2WI、模拟扫描、静息功能像、全脑三维T1WI。参数：①SE序列采集T2WI解剖像判断颅内有无肉眼可见病变，扫描参数：TR 5100.0 ms，TE 127.2 ms，层厚5.0 mm，层间距0.5 mm，视野（FOV）220 mm×220 mm，矩阵256×256，激励次数1，共21幅图像。②利用T2*WI单次激发梯度回波序列进行模拟扫描并采集静息态功能成像，参数：TR 2000.0 ms，TE 30.0 ms，反转角 90°，层厚4.0 mm，层间距0 mm，层数32，FOV 256 mm×256 mm，矩阵 64×64，激励次数 1，共 150个全脑图像。正式数据采集前先进行模拟扫描，让受试者适应 MRI扫描环境，扫描时间约1 min，静息态数据采集时间为5 min。③利用快速扰相稳态梯度回波序列采集三维T1WI结构像用于图像配准，参数：TR 7.8 ms，TE 3.0 ms，反转角20°，反转时间450.0 ms，层厚1.0 mm，层间距0 mm，层数166，FOV 256 mm×256 mm，矩阵256×256，激励次数1，共166幅图像。由2名影像科主治医师共同对所有受试者颅脑 T2WI进行阅片，以排除肉眼可见的脑结构异常者。

1.3 数据分析

1.3.1 预处理 基于MATLAB 8.1（www.mathworks.com）平台，使用 rs-fMRI数据处理助手（data processing assistant for resting-state fMRI，DPARSF2.3软件）（http：//www.restfmri.net）对rs-fMRI数据进行预处理，包括时间、头动校正，结构-功能图像对齐，空间标准化（同一组不同受试者大脑形状、大小均有差异，该步骤的目的是将所有受试者的图像配准至1个标准空间中，使每个受试者的每个体素对应至相同的空间位置，以消除不同受试者间的大脑结构差异）。具体步骤：将每例受试者的时间序列图像生成平均图像，然后配准到蒙特利尔神经研究所（Montreal Neurological Institute，MNI）标准空间的平面回波序列（echo planar imaging，EPI）模板，生成配准参数，并将此参数写入受试者的所有时间序列图像中。然后对所得数据进行重采样得到像素大小为 3 mm×3 mm×3 mm的功能像数据。并进行半高全宽（full width at half maximum，FWHM）为6 mm的空间平滑。

1.3.2 DMN 的提取 使用 GIFT 4.0（group ICA of fMRI toolbox）软件对两组经过平滑后的数据分别进行独立成分分析，分别提取两组 DMN。具体步骤：设置成分数为20（尽管如何确定最佳成分数尚在研究中，但目前尚无统一的标准，本研究基于最近关于rsfMRI的研究结果确定成分数为20[6,11-12]），肉眼识别DMN成分，提取每例受试者前部DMN及后部DMN。

1.4 统计学方法 对两组受试者人口学数据、SCL-90各维度评分分别使用Kolmogorov-Smirnov方法进行正态性检验，P>0.05认为符合正态分布；符合正态分布者进行两样本t检验，P<0.05表示差异有统计学意义；不符合正态分布者使用Mann-WhitneyU检验进行组间比较，P<0.05表示差异有统计学意义。首先对两组受试者DMN分别进行单样本t检验，设定单体素P值为 0.001，AlphaSim多重比较校正，体素数>13，P<0.05表示差异有统计学意义，得到每组DMN脑区；以两组DMN并集为模板，进行组间两样本t检验，设定单体素P值为0.001，AlphaSim多重比较校正，体素数>13，P<0.05表示差异有统计学意义，得到两组DMN差异脑区。以年龄、受教育程度、吸烟情况作为协变量，运用偏相关分析方法分析MA成瘾组每个差异脑区内平均FC与SCL-90各项评分之间的相关性，P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 人口学资料与精神症状评分 MA成瘾组与HC组受试者的年龄、受教育年限、吸烟量、吸烟时间差异均无统计学意义（P>0.05），见表1。MA成瘾组与HC组的SCL-90评分中，总平均分、强迫症状、人际关系敏感、抑郁、焦虑、敌对、偏执、附加项目、精神分裂症核心症状评分差异均有统计学意义（P<0.05），见表2。

表1 MA成瘾组与HC组的一般资料比较

表2 MA成瘾组与HC组的症状自评量表SCL-90评分结果（分）

2.2 各组DMN脑区分布 MA成瘾组与HC组DMN 脑区分布基本一致，差异主要位于前扣带回、后扣带回（图1）。

图1 MA成瘾组（A）与HC组（B）前、后部DMN脑区空间分布。前部DMN主要包括内侧前额叶、前扣带回及内侧眶额回皮质，后部DMN主要包括后扣带回、楔前叶及双侧顶下小叶。两组DMN脑区分布基本一致，差异主要位于前扣带回、后扣带回

2.3 DMN功能连接差异与相关性结果 MA成瘾组与HC组功能连接差异显著（表3及图2、3），MA成瘾组前部DMN中，右侧前扣带回FC增强，左侧内侧眶额回FC减弱；后部DMN中，左侧后扣带回FC增强，左侧楔前叶FC减弱；右侧楔叶FC增强，双侧颞中回、右侧角回及左侧额下回 FC减低。MA成瘾组差异区内平均FC值与SCL-90精神症状评分间均无显著相关性（P>0.05）。

表3 MA成瘾组与HC组默认模式网络差异脑区结果

图2 MA成瘾组与HC组前部DMN功能连接差异图。差异主要集中于左侧额下回、右侧前扣带回、左侧后扣带回。t<0，MA成瘾组FC值低于HC组

图3 MA成瘾组与HC组后部DMN功能连接差异图。差异主要集中于右侧楔叶、双侧颞中回、右侧角回、左侧楔前叶、左内侧眶额回。t<0为MA成瘾组FC低于HC组

3 讨论

本研究结果显示，MA成瘾组DMN功能连接与HC组差异显著，MA成瘾组前部DMN中，右侧前扣带回FC增强，左内侧眶额回FC减弱；后部DMN中，左侧后扣带回FC增强，左侧楔前叶FC减弱；右侧楔叶FC增强，双侧颞中回、右侧角回及左侧额下回FC减弱。同时，MA成瘾患者多项精神症状评分高于HC组，差异有统计学意义，提示MA成瘾患者具有较高的冲动性、抑郁状态、自杀倾向、过度焦虑、容易敌对周围人、精神分裂症等表现。

Zweben等[13]对1016名MA使用者采用SCL-90进行精神症状评定，结果显示MA使用者精神症状评分更高，其中27%有自杀倾向，43%出现暴力行为问题，部分患者出现攻击性强、好斗等行为问题，揭示MA造成的精神障碍特征，与本研究结果一致。Mcketin等[3]对309名MA使用者研究发现，MA依赖者是特殊精神病高危人群，其中约 5%被诊断为精神分裂症，5%被诊断为其他类型精神病，7%被诊断有药物相关精神病。因此，临床上对于MA成瘾者应积极评估其精神病症状，以采取合理方式进行干预，从而减少精神障碍所致的危害自身及社会安全事件的发生。

DMN功能连接在成瘾及多种神经精神疾病时出现异常，如精神分裂症、抑郁症、焦虑及海洛因成瘾等[10,12]。Li等[12]的研究结果表明，海洛因依赖者DMN功能连接减低。后扣带回是DMN的重要组成部分[14]，多种神经精神疾病出现后扣带回结构或功能异常，如成瘾、精神分裂症、自闭症及抑郁症等[15]。既往研究表明，当海洛因成瘾者暴露在药物线索下时，后扣带回活动增加，这在一定程度上说明当成瘾者有药物渴求、寻求奖赏时，后扣带回活动增加[16]。本研究中MA成瘾患者DMN后扣带回功能连接增强，可能与海洛因成瘾过程中后扣带回在渴求和奖赏中发挥的作用相似。前扣带回是许多脑疾病神经环路的重要组成部分，如成瘾、抑郁等[17]，它对执行控制及动机驱动控制至关重要[18]，有助于表达药物渴求及觅药行为[17]。本研究中前扣带回功能连接增强可能与 MA成瘾者动机驱动增强、执行控制能力减弱、强烈的药物渴求及觅药行为有关。内侧眶额回与奖赏处理有关[19]，在情感环境中起抑制性控制作用[20]，本研究中MA成瘾组内侧眶额回功能连接减弱可能与 MA成瘾患者抑制性控制能力减弱、寻求奖赏有关。楔前叶可能与基础的认知功能有关[21]，本研究楔前叶FC减弱可能与患者认知功能损害有关。颞中回与认知加工有关[22]；关于 MA的基于体素的形态学分析研究表明，楔前叶、颞中回灰质体积减少[23-24]，其结构损伤可能与本研究中发现的功能降低之间存在一定的联系。

既往研究表明，抑郁、焦虑及精神分裂症等精神疾病会出现DMN功能连接异常，并且异常的DMN功能连接与精神障碍的发生有关[25]；抑郁症患者DMN胼胝体膝下扣带回功能连接增强与抑郁症发作持续时间有关[26]；且重性抑郁症患者电休克治疗后抑郁症状明显缓解，同时异常的DMN功能连接发生部分逆转[27]；精神分裂症 DMN功能连接异常与幻觉和妄想等阳性症状的严重程度有关[10]。因此，基于以往抑郁、焦虑及精神分裂症等研究结果，本研究认为MA成瘾患者DMN异常可能与其精神改变有关。

本研究尚存在一些局限性：①本研究仅纳入男性受试者，研究结果不能应用于女性受试者，后续研究将纳入女性，对MA成瘾可能存在的性别差异进行深入研究。②MA成瘾者在MA使用前的静息态DMN FC与HC组是否一致无法考量，还需进一步深入研究。③本研究样本量较小，可能是造成MA成瘾者与精神症状评分间无显著相关性的原因，后续研究将继续扩大样本量，进一步明确两者之间的关系。

总之，本研究通过fMRI方法，发现MA成瘾患者大脑DMN功能连接异常，且与精神障碍相关的评分显著高于正常人，尽管研究并未发现DMN功能改变与精神评分之间存在显著相关性，基于DMN网络组织模式异常在精神障碍疾病发生中的重要作用，推测MA成瘾患者DMN异常可能与其精神改变有关，且需要进一步研究验证。本研究的发现对理解MA成瘾者大脑功能变化特征、揭示MA引起的精神症状及认知障碍可能的神经机制具有重要意义，也强调了对MA滥用的预防、干预及戒断的迫切性。