自闭症谱系障碍者抑制控制的影响因素及神经机制*

孙 岩 房 林 王亭予 崔 丽

(1辽宁师范大学心理学院,大连 116029) (2大连小海豚自闭症儿童康复中心,大连 116000)

1 引言

抑制控制(inhibitory control)是执行功能的核心成分之一(Chan et al.,2011; Diamond,2013),是减少或制止神经、心理或行为活动的机制(Clark,1996),是一种主动压制,中断或延迟行为的能力(Diamond,2013),表现为个体在完成目标任务时对无关刺激反应的抑制能力(Chan et al.,2011),个体通过抑制控制来抑制形成的优势反应,以灵活适应不断变化的环境,同时排除或减少无关信息对当前信息加工的影响(Diamond,2013)。抑制控制在个体身心发展过程中发挥着重要作用(Sheridan,Kharitonova,Martin,Chatterjee,& Gabrieli,2014),它能够预测学前期儿童数学和阅读能力的发展(Howard,Johnson,& Pascual-Leone,2014),影响个体社会功能(Faja & Dawson,2015)和学业成就(Titz& Karbach,2014)的发展,在临床(Lustig,Hasher,& Tonev,2006)以及日常生活中(Titz & Karbach,2014)都发挥着重要作用。

自闭症谱系障碍(Autism Spectrum Disorders,ASD)是一种起源于儿童期的广泛性神经发育障碍,以社交障碍、沟通障碍和刻板重复行为以及兴趣狭窄为特征(American Psychiatric Association,2013)。大部分研究发现 ASD个体存在抑制控制缺陷,这种缺陷主要表现在两方面：一方面,表现为ASD个体抑制不恰当的行为反应能力受损,对于不符合当前任务需要的刺激无法做出正确反应,即反应抑制能力存在障碍,例如,教授 ASD个体学会生活中的基本技能(如接电话),但是当电话铃声响起时,他们仍然无法对“是否接电话”这一行为作出准确的判断(Geurts,van den Bergh,&Ruzzano,2014); 另一方面,表现为在加工目标刺激时,对分心刺激物的抑制能力受损,即干扰抑制能力存在障碍,比如在说反话的游戏中(看见狗的图片时说“猪”,反之亦然),ASD儿童不能很好的遵守游戏规则(说反话),从而无法出色的完成任务(错误率高) (Sanderson & Allen,2013)。

已有研究认为抑制能力与 ASD个体的重复刻板行为之间存在高度相关(Carlisi et al.,2017;Chan et al.,2011; Daly et al.,2014; Geurts et al.,2014; Mosconi et al.,2009; Mostert-Kerckhoffs,Staal,Houben,& de Jonge,2015; Thakkar et al.,2008)。Mosconi 等人(2009)甚至直接指出ASD个体在抑制能力上的障碍是其具有重复刻板行为的原因之一。因此,考察ASD个体抑制控制的发展特点及机理,研究抑制控制的认知神经机制及相关基因进展,对探究ASD的病因及日后干预都具有重要价值。

2 ASD 个体抑制控制的相关研究

2.1 ASD 个体抑制控制的研究范式

研究者通常将抑制控制分为反应/行为抑制(response inhibition/behavioral inhibition)和干扰/冲突抑制(interference control/interference inhibition)(Diamond,2013)。Go/No-go (Ocklenburg,Ness,Güntürkün,Suchan,& Beste,2013)与 Stop-signal任务(Schevernels et al.,2015)是研究反应抑制的常用范式,这些任务的共同特征是需要被试在任务中抑制不恰当的优势反应或不符合当前任务需要的反应(Geurts et al.,2014)。Simon 任务、Flanker与 Stroop任务则考察被试在加工目标刺激时对分心刺激物的抑制能力(Geurts et al.,2014),经常被应用于干扰控制的研究中(赵鑫,贾丽娜,昝香怡,2016)。

2.1.1 Go/No-go 任务

Go/No-go任务被广泛应用于 ASD个体抑制控制的研究中(Christ,Kester,Bodner,& Miles,2011; Sanderson & Allen,2013; Uzefovsky,Allison,Smith,& Baron-Cohen,2016),主要考察被试对优势反应的抑制能力。在该范式中,要求被试对某种特定刺激做出反应(Go刺激),而对其他刺激不做反应(No-go刺激),同时记录反应时和正确率。起初 Go/No-go范式所使用的刺激多为简单的英文字母或几何图形,结果发现ASD个体的抑制控制能力与正常被试没有差异(Sanderson & Allen,2013)。在随后的研究中,研究者将刺激材料转换成带有情绪的面孔,如生气、快乐、恐惧、悲伤的图片,要求被试对包含有情绪面孔的图片进行反应。结果发现,与正常被试相比,ASD个体表现出抑制能力障碍(Yerys,Kenworthy,Jankowski,Strang,&Wallace,2013)以及脑区激活差异(Shafritz,Bregman,Ikuta,& Szeszko,2015)。可见,当研究所包含的是单一且容易理解的刺激时,ASD个体可能会依赖刺激的外部特征如形状等信息进行加工,从而做出反应,而加入情绪面孔这一变量后,被试需要对所给图片进行情绪识别的加工,充分理解情绪的含义后再进行分类,从而做出判断,这更有利于检验ASD个体抑制控制的真实水平。但另一方面,这会使任务的难度加大,被试间需要匹配的条件众多,可能更适合于能力较高的ASD。

2.1.2 S top-signal任务

Stop-signal任务经常被应用于抑制控制的研究中(杨苏勇,黄宇霞,张慧君,罗跃嘉,2010),它是研究反应抑制的经典范式(Schevernels et al.,2015)。该任务要求被试对出现的刺激做出按键反应,当刺激呈现后出现停止信号时,则要求被试抑制对该刺激的反应。Adams和Jarrold (2012)使用Stop-signal任务对ASD儿童进行抑制控制能力的测量,在任务中要求儿童对图片属性(是否为动物)进行判断并做出按键反应,当图片与一个警告信号的声音刺激同时出现时,要求被试不做反应。Stop-signal任务较少应用于ASD个体的抑制控制研究中,可能是因为在该范式中需要被试同时对视听信息进行整合,并集中注意力,而这些能力对大多数ASD来说是非常困难的,因此限制了该范式的适用范围。

2.1.3 Flanker 任务

Flanker任务也经常被应用于 ASD个体抑制控制的研究中。它是指被试需要对任务中出现的目标刺激的位置与方向进行识别与确认,忽略无关刺激的干扰(赵鑫等,2016)。Christ,Holt,White和Green (2007)使用 Flanker任务对ASD儿童的抑制控制能力进行测查,在此任务中,首先在电脑屏幕中间会呈现一个注视点,接着会呈现三个图形,要求被试注意中间图形(目标刺激)并进行反应,忽略两侧的图形(干扰刺激),实验分三种条件：一致条件、不一致条件和中性条件。结果发现,与正常儿童相比,ASD儿童在不一致条件下的反应时更长,表明其抑制控制能力存在障碍,但由于实验中所用刺激为几何图形,且几种条件交互呈现,无法排除持续性注意对实验结果造成的影响(Christ et al.,2007)。可见,Flanker任务是一种有效的测量个体主动抑制分心刺激,并集中注意能力的实验范式,可以测量出ASD在早期抑制信息加工过程中表现出的加工缺陷,是干扰抑制的有效研究手段。

2.1.4 S troop与Simon任务

Stroop范式是测量抑制控制能力的经典范式。在实验中会向被试呈现颜色与字意不相符的汉字,要求被试忽略字的颜色而报告字意,或者忽略字意而报告颜色。但是经典的字词Stroop任务可能高估了ASD个体的抑制控制能力(Sanderson& Allen,2013),因为需要被抑制的信息是带有语义含义的字词,而 ASD很少主动探究字词的语义。为了更适合于对儿童及特殊群体的测量,原来的Stroop范式发展出了多种变式,如白天/黑夜任务、狗/猪 Stroop任务、Luria拍手任务等。Worsham,Gray,Larson和South (2015)将Stroop任务与社交性线索,即面孔表情结合起来,要求被试对面孔表情进行分类,忽略所出现的情感词。结果发现ASD个体出现了速度−准确性权衡效应,他们的反应时更快,但正确率更低(Worsham et al.,2015)。这类任务在原有Stroop范式的基础上引入了社会情感这一变量,可以细化抑制控制能力对其他某些领域的影响。但是这类研究更适合于高功能 ASD,而且某些 ASD对情绪识别存在障碍,会影响研究结果的生态效度。

Simon任务经常被应用于干扰控制的研究中(赵鑫等,2016),该任务要求被试对出现在注视点左或右的刺激进行按键反应,通常将刺激颜色或形状等属性作为目标信息,呈现位置作为干扰信息。Simon范式一般应用于正常成人的研究中,也有研究将其作为抑制控制训练的任务使用(Millner,Jaroszewski,Chamarthi,& Pizzagalli,2012),而较少应用于ASD个体抑制控制的研究中。

2.1.5 ASD 个体抑制控制的理论研究

抑制控制是执行功能的核心成分之一(Diamond,2013; Chan et al.,2011),它使个体免于做出一些不恰当的行为或反应(Coxon,Stinear,& Byblow,2007)。目前执行功能不良理论与心理理论障碍是解释 ASD个体心理与行为异常的两大理论(Barendse et al.,2013)。抑制控制在个体成长过程中会对心理理论发展产生重要影响(Carlson & Moses,2001;Carlson,Moses,& Breton,2002),而在儿童期对个体影响最大(苏彦捷,于晶,2015)。Carlson和Moses (2001)甚至认为抑制控制在执行功能与心理理论的关系中起到了关键作用,即使控制了言语与工作记忆的影响,抑制控制仍然与心理理论存在显著相关,这一结论与Hala等人的观点一致(Hala,Hug,& Henderson,2003)。此外,对不同文化背景下执行功能与心理理论之间的关系研究发现,文化差异对二者关系会产生影响(Sabbagh,Moses,& Shiverick,2006; McAlister & Peterson,2013)。对 ASD个体的研究也同样发现执行功能与心理理论的发展存在显著相关(Freeman,Locke,Rotheram-Fuller,& Mandell,2017; Kimhi,Shoam-Kugelmas,Ben-Artzi,Ben-Moshe,& Bauminger-Zviely,2014; Kouklari,Thompson,Monks,&Tsermentseli,2017; Leung,Vogan,Powell,Anagnostou,& Taylor,2016; Miranda,Berenguer,Roselló,Baixauli,& Colomer,2017; Pellicano,2007,2010)。使用Stroop任务对ASD与ADHD儿童心理理论和执行功能的相关研究发现,ASD儿童位置错误信念与Stroop任务的得分显著相关,这说明ASD儿童心理理论的发展与抑制控制的发展是密切相关的(杨娟等,2008; Yang,Zhou,Yao,Su,&McWhinnie,2009),ASD儿童的抑制能力能够预测心理理论能力的发展(Kouklari et al.,2017)。相比于正常儿童,ASD儿童抑制控制与心理理论发展的关系更为密切,这说明ASD儿童可能需要更多的抑制控制资源以便完成心理理论任务(Oswald,2012)。然而对于 ASD个体心理理论各成分与抑制控制各成分之间的关系如何,是否能够通过对抑制控制的干预训练,从而改善执行功能进而提高心理理论能力,不同文化背景下的ASD个体抑制控制对心理理论的影响是否会有差异,ASD个体抑制控制与心理理论表达之间的关系是否与正常儿童的发展轨迹类似,这些问题仍需要更多的研究进行探讨。

2.2 ASD 个体抑制控制的影响因素

尽管大量研究发现 ASD个体存在抑制控制障碍(Chan et al.,2011; Faja & Dawson,2015; Geurts et al.,2014; Kenet et al.,2012; Larson,South,Clayson,& Clawson,2012; Padmanabhan et al.,2015; Pooragha,Kafi,& Sotodeh,2013; Solomon,Ozonoff,Cummings,& Carter,2008; Solomon et al.,2009,2014; Uzefovsky et al.,2016),但仍有部分研究得出了不一致的结果(Brian,Tipper,Weaver,& Bryson,2003; Christ et al.,2007,2011; Johnston,Madden,Bramham,& Russell,2011; Sachse et al.,2013)。比如Christ等人(2007,2011)认为ASD个体干扰抑制能力受损,但反应抑制能力完好; 元分析研究发现,相比于正常被试,ASD个体的反应抑制能力比干扰控制能力存在更大缺陷(Geurts et al.,2014)。Sachse等人(2013)使用Stroop任务,同样发现高功能ASD成人的抑制能力没有受损。这些尚未统一的研究结果说明,ASD个体抑制控制能力是否存在障碍仍需进一步探讨。那么导致研究出现不一致结果的原因是什么呢？目前还没有研究对 ASD个体抑制控制的影响因素进行系统化的总结和概括,因此我们将从任务状态、被试的年龄与取样等几方面对 ASD个体抑制控制的影响因素进行全面系统梳理。

2.2.1 任务状态对ASD个体抑制控制能力的影响

ASD个体抑制控制能力与实验中任务状态的差异有关(Carlisi et al.,2017),实验中所用任务难度的差异(Chan et al.,2011)、任务范式的不同(Luna,Doll,Hegedus,Minshew,& Sweeney,2007;Schmitz et al.,2006; Mostert-Kerckhoffs et al.,2015)、实验目的的差异(Luna et al.,2007; Solomon et al.,2014),以及实验刺激类型的不同(Riby,Brown,Jones,& Hanley,2012)都会对其产生一定影响。如Christ等人(2007)使用Flanker任务测量ASD儿童的抑制控制能力,实验材料为复杂几何图形,结果发现 ASD儿童存在抑制控制障碍,但 Sanderson和 Allen (2013)将复杂几何图形替换为简单图形,却发现ASD儿童不存在抑制控制缺陷。

不同的研究结果说明 ASD个体可能并非真的存在抑制控制能力的严重缺陷,而是包含有动机(Kohls,Peltzer,Herpertz-Dahlmann,& Konrad,2009)、注意(Christ et al.,2007; Sanderson & Allen,2013; Tye et al.,2014)、工作记忆(Kana,Keller,Minshew,& Just,2007; Sanderson & Allen,2013)等多种执行功能成分参与的任务使 ASD个体难以进行多重加工。Mostert-Kerckhoffs等人(2015)使用带有视觉和听觉信息的任务对 ASD个体抑制控制能力进行测验,结果发现ASD个体在听觉电脑任务中存在抑制控制缺陷。在实验中除了需要完成简单的测验,还需要对来自视觉和听觉两个通道的信息进行加工处理,加大了任务难度,这可能也是致使 ASD个体表现出障碍的一个原因。在日常生活中的各种分心刺激复杂多变,需要个体对收集到的信息进行整合筛选,而且日常生活中个体接收到的信息也与严格的实验室实验存在差异,如实验室实验中会给被试提供指导语,要求被试注意出现的刺激等,因此ASD个体可能会出现对信息选择和加工的困难,从而阻碍了他们的抑制控制。

2.2.2 年龄对ASD个体抑制控制的影响

年龄对 ASD个体抑制控制的发展存在影响(Padmanabhan et al.,2015),ASD儿童和成人都存在抑制控制能力障碍,说明这种缺陷在ASD个体的发展过程中是一直存在的(Luna et al.,2007; Mosconi et al.,2009; Solomon et al.,2014)。青春期是认知控制显著发展的时期(Humphrey & Dumontheil,2016; Oberle,Schonert-Reichl,Lawlor,& Thomson,2012),行为研究发现 ASD个体的认知控制在儿童和青少年时期成熟,但有延迟(Luna et al.,2007)。Padmanabhan等人(2015)使用反眼跳(anti-saccade,AS)和视觉引导眼跳任务(visually guided saccade,VGS),并结合fMRI比较高功能ASD青少年和成人与正常被试抑制控制的差异,结果发现ASD个体的抑制控制能力并没有随年龄增长而提高,fMRI结果表明在需要抑制控制关键脑区参与的反眼跳任务中,ASD青少年的前额眼动区(Frontal Eye Field,FEF)没有被激活,但壳核的激活更大,说明前额眼动区的发展是延迟的。总体来说,ASD个体在从青少年到成人的发展过程中,与抑制控制有关的大脑神经回路激活不同,特别是ASD个体抑制控制潜在脑区的加工过程可能存在发展障碍,在大脑明显发育成熟的青春期,ASD个体可能没有表现出大脑功能的最佳转变。

2.2.3 被试取样对ASD个体抑制控制的影响

ASD个体与正常被试抑制控制对比研究得到的结果不一致,可能是因为在被试选取过程中,样本的代表性和局限性对其产生了影响。首先,不同亚型(ASD、阿斯伯格综合症、未分类广泛型精神发育障碍)的 ASD 个体,他们抑制控制表现是不一样的(Geurts et al.,2014)。以往某些研究将不同亚型的 ASD进行分类比较研究,但使用“谱系障碍” 概念之后,无论是阿斯伯格综合症还是ASD,都包含在“自闭症谱系障碍”之中,很难将其区分开(Howlin,2003; Macintosh & Dissanayake,2004),因此有些研究未区分不同亚型 ASD个体的特点,而直接将不同亚型障碍个体作为“ASD个体”进行比较研究,如Solomon等人(2008,2009,2014)的研究中,所选被试均包含有阿斯伯格综合症个体或未分类广泛型精神发育障碍个体,这可能是导致研究出现不同结果的原因之一。其次,在一些需要多重认知加工成分参与的较复杂任务中,或者是为了满足实验目的的需要,研究者经常将高功能 ASD个体作为抑制控制的研究对象,忽略了智力及认知功能发展水平较低的低功能ASD个体,从而限制了研究结果的普遍性和适用性(Solomon et al.,2014)。有研究发现即便是高功能ASD,他们的抑制控制能力也存在障碍(Uzefovsky et al.,2016),而在低功能ASD个体中,他们的抑制控制也并非完全受损(Ikeda,Okuzumi,& Kokubun,2014)。此外,在每一个独立研究中所使用的被试数量过少(Solomon et al.,2008,2014; Vara et al.,2014),限制了数据的有效性(Solomon et al.,2008),而 ASD这一特殊群体本身存在个体差异性大的特点(Johnson & Myers,2007),因此研究结果的代表性有限。在未来的研究中,研究者可以运用多种测量方法对大样本的 ASD个体进行抑制控制测验,同时也可以对不同亚型的ASD个体抑制控制能力进行区分测量(Carlisi et al.,2017; Uzefovsky et al.,2016),这样既可以提高研究的生态效度和统计检验力,又可以提供能够重复测量的数据结果,为未来的检验研究提供依据。

从上述研究可见,不同亚型及不同类型的ASD个体,他们的抑制控制能力受损程度如何,仍需要更多研究来阐明,而且在被试选择过程中,注意力状况(Bishop & Norbury,2005),生理唤醒基线水平(Klusek,Roberts,& Losh,2015),身心发展差异(Sachse et al.,2013)等情况都需要进行慎重思考。

3 ASD 个体抑制控制的神经机制

3.1 ASD 个体抑制控制的脑区激活异常

随着对 ASD个体抑制控制研究的脑神经科学及生物医学的进一步发展,研究者们发现 ASD个体某些脑区功能异常,与抑制控制有关的神经递质在ASD个体中发生转变,因此借助于现有技术对这些脑区及神经递质进行了深入探讨。研究发现与抑制控制过程有关的脑区如胼胝体(Alexander et al.,2007; Giuliano et al.,2017; Just,Cherkassky,Keller,Kana,& Minshew,2007)、丘脑(Daly et al.,2014; Haznedar et al.,2006)、前扣带回(Chmielewski& Beste,2015)、前额叶皮层(Xiao et al.,2012)、颞叶(Sheikhani,Behnam,Mohammadi,Noroozian,&Mohammadi,2012)以及顶叶(Vara et al.,2014),在ASD个体中的功能与正常被试存在显著差异,具体结果见表1,同时谷氨酸盐和 γ-氨基丁酸(Naaijen,Lythgoe,Amiri,Buitelaar,& Glennon,2015)、5-羟色胺(Daly et al.,2014)等神经递质在ASD中也发生了改变。

表1 ASD 与正常被试抑制控制相关脑区激活的比较

3.1.1 前扣带回皮层

前扣带回皮层(ACC,Anterior Cingulate Cortex)负责在抑制控制过程中对冲突和错误进行监控(杨苏勇等,2010),并根据任务要求将注意资源在不同脑区间进行合理有效分配,参与抑制反应(蔡厚德,刘昌,2004)。对正常被试的 fMRI和 EEG研究发现,ACC在反应抑制和干扰控制过程中发挥了重要作用(Beste et al.,2012,2015; Chmielewski& Beste,2015; Chmielewski,Yildiz,& Beste,2014;Nieuwenhuis,Yeung,van den Wildenberg,&Ridderinkhof,2003; Sheridan et al.,2014)。

研究发现 ASD在反应抑制任务如 Go/No-go任务(Chan et al.,2011)和干扰任务如Stroop任务(Schmitz et al.,2006)中ACC激活异常。弥散张量成像研究发现,ASD个体在喙部ACC白质区的各向异性分数(fractional anisotropy)降低(Thakkar et al.,2008),脑血流量减少(Shafritz,Dichter,Baranek,& Belger,2008)。Kana等人(2007)在一项使用改编版Go/No-go的fMRI研究中发现,与年龄和智力匹配的正常被试相比,高功能ASD成人在反应抑制任务中ACC的激活程度降低,同时包括扣带前回、中间扣带回、脑岛在内的有关抑制功能的大脑网络间同步性水平降低。Chan等人(2011)使用Go/No-go任务对 ASD的抑制控制进行测查,同样发现ASD的ACC激活程度降低,可能正是由于这种异常性,导致了ASD个体出现抑制控制障碍,在正常控制组中,ACC在No-go刺激条件下被激活的程度比ASD组更强(Chan et al.,2011)。ASD个体在复杂信息加工过程中 ACC的激活程度下降,这种功能异常表明ASD个体对任务效能以及冲突和错误监控的能力存在障碍,抑制控制能力受损,在完成任务的过程中不能快速有效的在不同策略之间进行转换。但ASD个体ACC的受损程度,以及这种激活异常的幅度大小,与不同脑区间功能连接的关系,尤其是与额区和其他脑区间功能连接的关系如何,仍然需要更多的研究来进行探讨。

3.1.2 前额叶皮层

ASD个体大脑形态转变的一个最显著特征是额叶皮质的不同,尤其是前额皮层(PFC),它与抑制控制(Lowe,Staines,& Hall,2017; Xiao et al.,2012 )和执行功能(Chew et al.,2017)有关。前额叶皮层通常分为4部分: 腹外侧前额叶皮层(ventrolateral prefrontal cortex,VLPFC)、背外侧前额叶皮层(Dorsolateral Prefrontal Cortex,DLPFC)、额下回(Inferior Frontal Gyrus,IFG)和眶额叶皮层(Orbital frontal Cortex,OFC)。

对脑组织、神经元与脑结构的相关研究发现,ASD个体PFC的神经元密度(Mukaetova-Ladinska,Arnold,Jaros,Perry,& Perry,2004)、数量(Kaushik& Zarbalis,2016)和大小(Courchesne et al.,2011)、不同类型神经元的比率(Zikopoulos & Barbas,2013)、白质体积(Just,Keller,Malave,Kana,& Varma,2012; Langen et al.,2012)等与正常被试相比都存在差异,而且值得注意的是,PFC神经元密度过度增加将会使 ASD成人出现神经紊乱(Mukaetova-Ladinska et al.,2004)。

Schmitz等人(2006)使用 fMRI在三种执行功能任务,包括反应抑制任务、认知抑制任务与认知灵活性转化任务下,比较ASD成人与正常成人的脑激活状态,结果发现与正常组相比,ASD成人与反应抑制和认知抑制相关的左下 OFC、右IFG和左脑岛的活动显著增强。Herbert 等人(2003)对接近正常智力发展水平的16个ASD男孩儿的研究发现,被试的额叶不对称性增加,右侧 PFC的大小增加了27%,左侧PFC的大小增加了17%,这与某些大脑功能的偏侧化有关,可能与ASD的一些症状存在联系。与控制组相比,ASD个体在前额区的细胞微柱数量增加,而且变得更小更分散,消耗的柱间空间更少(Casanova,Buxhoeveden,Switala,& Roy,2002; Casanova et al.,2006)。Duerden等人(2013)在使用社交线索,即面孔表情识别Go/No-go任务的fMRI研究中,发现ASD成人在加工面孔表情识别的抑制反应过程中,VLPFC和右侧梭状回更多的发挥了抑制反应的作用,尽管在行为学水平上并无显著的组间差异。总的来看,目前有关ASD在抑制控制过程中,PFC所发挥作用的研究已逐渐成熟,研究者开始从多种角度探究 PFC在与抑制控制有关的其他脑区之间的相关,并与ASD的临床症状结合起来,适用性更强,但现有研究大多结合社交能力,如社交线索的作用进行探究,强调视觉作用,而日常生活中,除视觉刺激外,听觉刺激的作用也不容忽视,因此未来研究可考虑将声音刺激加入进来进行深入探讨。

3.1.3 基底神经节

基底神经节(Basal ganglia)是一组前脑中的皮质下神经核团,由尾状核、壳核、黑质、底丘脑核和苍白球组成,其中尾状核与壳核合称为纹状体。基底神经节通过额−纹状体回路调节额叶皮层的信息加工过程(Beste et al.,2012),参与反应抑制加工过程(Chmielewski & Beste,2015)。研究发现基底神经节与 ASD的重复刻板行为之间存在相关(Conti et al.,2017),与正常被试相比,ASD个体的基底神经节存在发育异常(Chmielewski & Beste,2015; Prat,Stocco,Neuhaus,& Kleinhans,2016),具体表现为 ASD个体基底神经节体积整体扩大(Herbert et al.,2003),包括尾状核(Qiu et al.,2016)、壳核(Estes et al.,2011)在内的脑区体积增加,以及苍白球体积(Sussman et al.,2015)的减少。在一项使用反眼跳任务的 fMRI研究中,研究者发现ASD者的壳核激活增加(Padmanabhan et al.,2015),这说明在需要抑制控制参与的反眼跳任务中,ASD个体为了避免额叶视区延迟成熟可能会导致任务失败的结果,使用了一种代偿性的任务加工过程。目前现有研究多集中于基底神经节与ASD个体社交和重复刻板行为之间的关系方面,忽视了对抑制控制相关方面的研究,实际上基底神经节与 ASD的运动控制(motor control)是相关的(Chmielewski & Beste,2015),但这种相关究竟如何,基底神经节核团内部的不同部位对ASD个体抑制控制会有什么影响,仍然需要更多的研究来探讨。

3.2 ASD 个体脑网络的功能连接异常

ASD个体存在与抑制控制过程有关大脑网络的功能连接不良(underconnectivity)。Just等人(2012)认为这种连接不良主要发生于额叶与其他脑区之间的连接,尤其是额−顶网络连接与额−后部脑区连接(张芬,王穗苹,杨娟华,冯刚毅,2015)。Kana等(2007)在首次采用fMRI对包含有工作记忆成分的Go/No-go任务的研究中发现,ASD个体的扣带回激活减少,而这一脑区是抑制控制的关键脑区,ACC与右额−顶网络(包括右侧额下回、额中回与右下顶叶)的整合度更弱,功能连接程度降低(Thakkar et al.,2008)。

顶叶皮层在工作记忆中发挥着存储空间信息的作用,它对任务中的规则表征很敏感,当需要对任务情境(task sets)进行监控时,顶叶皮层通常会处于活跃的状态。前额叶的激活与很多功能有关,如在不同认知对象间的注意转化,调节以刺激为导向的和以目标为导向的加工过程,在抑制反应和自动反应之间保持动态平衡等。在执行抑制控制任务时,ASD个体不仅需要保持对任务信息的在线加工,同时还要遵守规则并进行正确反应,Solomon等(2009)使用准备执行优势反应抑制任务(preparing to overcome prepotency task,POP task)来研究ASD个体的认知控制。该任务要求被试在延迟时间后,仍然要保持对线索的在线加工以及抑制优势反应倾向,研究发现与正常组相比,ASD组的前额叶、顶叶和枕叶的激活明显减少,无法对信息进行即时有效的监控,同时额−顶网络功能连接异常。在随后的研究中,Solomon等人(2014)结合fMRI对ASD个体进行全脑各体素变量以及与任务相关的功能连接分析,发现青少年后期的ASD组在前额叶、内侧额叶和顶叶之间的功能连接更多,前额叶和双侧 ACC (ACC bilaterally)之间的连接强度在青少年后期的ASD组增强,同时前额叶、内侧额叶和顶叶之间的功能连接程度在青少年后期的ASD组更强。这些研究结果表明在抑制控制加工过程中,ASD个体存在额−顶网络的功能连接不良。

值得注意的是,额叶与其他脑区之间的功能连接不良会使 ASD个体在抑制控制任务中产生其他脑区的代偿激活,但这种低水平的代偿激活并不能满足高级认知加工任务的需要。Vara等人(2014)发现在需要自上而下加工的抑制控制任务中,除了额叶的激活,ASD者出现了涉及低级认知加工过程的脑区代偿激活,如感觉运动区与辅助运动区的代偿激活,而正常组却同时激活了额叶、颞叶与顶叶脑区。另外,新近研究发现额叶−纹状体网络的异常也与 ASD者抑制控制障碍有关。元分析结果发现在抑制控制过程中,包括DLPFC和VLPFC,喙部和背侧ACC与内侧PFC(r/dACC/MPFC),脑岛,顶叶和尾状核在内的额叶−纹状体−顶叶大脑网络存在异常(Carlisi et al.,2017),但目前有关额叶−纹状体网络的相关研究并不多,未来应加强对该领域的研究。

3.3 ASD 者抑制控制的相关基因研究进展

ASD是一种以显著遗传异质性为特征的神经发展性疾病(Pilorge et al.,2016),具有高度的遗传性特征(Rosti,Sadek,Vaux,& Gleeson,2014)。利用全基因组测序的研究发现,ASD有变异可能的风险基因达61个(Yuen et al.,2017),多集中于染色体结构异常、拷贝数变异、外显基因变异或是与ASD相关的综合症如ADHD的基因研究。目前,研究者倾向于认为不同基因的变异使人脑中兴奋性(excitatory)与抑制性(inhibitory)神经传递之间出现了失衡状态,而这正是ASD的主要致病原因之一(van de Lagemaat et al.,2014)。

近年来,人们对与基因有关的研究越来越感兴趣(陈桃林,罗跃嘉,2010)。从已有研究来看,某些神经递质和基因类型与 ASD个体的抑制控制能力之间存在着密切联系。谷氨酸盐(Glutamate)与 γ-氨基丁酸(GABA)分别是人脑中最丰富的兴奋性(Naaijen et al.,2017)与抑制性神经递质(Silveri et al.,2013),这两种神经递质的平衡对于脑功能以及与抑制控制有关的额−纹状体回路的正常发展十分重要。Naaijen等人(2015)使用质子磁共振波谱分析(proton magnetic resonance spectroscopy)发现,ASD纹状体的Glx信号(谷氨酸和谷氨酰胺的统称)增加,额叶与顶叶的GABAA和GABAB受体亚基表达减少(Frye et al.,2016),且GABA与ASD的反应抑制有关(Naaijen et al.,2017),但有关这两种神经递质的具体转变原因,目前仍不清楚,需要进一步研究探讨(Ajram et al.,2017)。5-羟色胺是另一种参与情绪调节(陈桃林,罗跃嘉,2010)与反应抑制过程(Daly et al.,2014)的神经递质,Chmielewski和 Beste (2015)发现 5-羟色胺在ASD儿童中发生了转变,2～15岁的ASD儿童5-羟色胺的合成能力(serotonin synthesis)是非自闭症儿童的 1.5倍,这种过度合成在成人期会对ASD的大脑功能产生影响。

Congdon,Constable,Lesch 和 Canli (2009)从多巴胺基因多态性的角度出发,将 fMRI与遗传影像学的方法相结合,探讨了在 Stop-signal任务中基因多态性对抑制控制相关脑区活动的影响,结果发现 SLC6A3与 COMT (儿茶酚胺氧位甲基转移酶)基因变异在抑制控制过程中起着重要作用,携带有SLC6A3 9等位基因或COMT met等位基因的个体相比携带有 SLC6A3 10/10等位基因或COMT val/val等位基因的个体,在抑制控制过程中相关大脑脑区的激活水平更高。使用聚合酶链反应−限制性片段长度多态性技术(polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism,PCR-RFLP)对ASD的研究发现,多巴胺D1受体的A/G多态性与SLC6A3 A/C多态性之间存在显著的风险基因型(risk genotype) (El-Tarras,Awad,Mitwaly,Alsulaimani,& Said,2012)。Gadow,Pinsonneault,Perlman和 Sadee (2014)对 110名ASD儿童的研究发现,多巴胺转运体基因 DAT1与多巴胺D2受体rs2283265多态性与ASD的情绪调节密切相关,而个体抑制控制能力会受情绪调节能力的影响(杨苏勇 等,2010),由此可以推测,多巴胺基因多态性影响ASD个体抑制控制的神经生物机制可能是SLC6A3与COMT基因多态性使大脑相关脑区,尤其是与抑制控制相关脑区的多巴胺含量发生改变,从而影响了高级的认知功能,改变了个体对环境做出抑制反应的阈限。

对 ASD个体抑制控制的神经递质与基因多态性研究是很有意义的,因为它们从某方面为由基因变异引起 ASD兴奋性与抑制性神经递质之间的失衡,从而导致发病提供了佐证,基因影像学与脑成像技术的应用使我们对 ASD的认识深入到生物遗传层面,并从神经递质和基因多态性角度出发,对ASD抑制控制进行深入探索,为揭示ASD抑制控制的神经生物机制,以及未来模型的构建奠定基础。然而由于ASD抑制控制神经机制及个体差异的复杂性,很可能使不同基因由于时空上的规律性和共表现性,从而出现基因变异不同而临床症状相同的情况(武文佼,张鹏,2016),因此,要全面的把握基因变异对ASD抑制控制的影响,仍然需要更高层次的综合性研究,同时在实际中根据已被发现的基因突变,开发出针对性药物,实施有效性治疗。

4 研究展望

目前对 ASD个体抑制控制不一致的研究结果提示我们在进行研究时,要多种方法相结合,考虑不同年龄阶段和不同亚型被试群体的差异,利用多种分析方法,结合 fMRI、ERP和近红外(NIRS)与虚拟现实技术对ASD个体的抑制控制做进一步探讨。以下我们将从影响因素及脑机制入手,探讨未来ASD抑制控制的研究方向。

第一,加强有关ASD个体抑制控制发展特点及机制的研究。ASD个体的抑制控制障碍在反应抑制和干扰控制中都有体现：尽管有研究发现反应抑制能力完好,但干扰抑制能力受损(Christ et al.,2007,2011),同时行为研究也发现ASD的反应抑制随时间的发展会逐渐提高(Luna et al.,2007)。因此从行为和神经两方面的研究来看,反应抑制和干扰控制能力的发展可能存在不一致性,即二者的发展轨迹在 ASD个体中也许是可分离的,但目前并没有针对性的研究对二者的可分离性机制进行专门探讨,因此未来可从这一领域展开深入探究。同时由于ASD个体的症状严重程度也会对抑制控制能力产生影响,因此未来研究也需要考虑不同生理与心理年龄、注意、语言及症状严重程度对ASD个体抑制控制的影响,从行为和神经等方面全方位的进行考量,为更有效的实施干预奠定基础。

第二,对ASD个体抑制控制的神经机制继续进行深入研究,加强与基因有关的研究。很多研究会将抑制控制分为反应抑制和干扰控制,或是从认知层面即认知控制的几种模式来进行研究。一方面,脑成像研究已经证实前扣带回皮层(ACC)和前额叶皮层(PFC)是抑制控制的关键脑区(Chmielewski & Beste,2015),但由于实验条件和实验技术等方面的限制,对于ASD幼儿抑制控制神经机制的研究还相对薄弱,尤其是年龄较小幼儿的抑制控制发展的神经机制研究(Carlisi et al.,2017)。另一方面,现有的生物医学如基因研究多将焦点集中于对ASD个体病因机制的探讨,而对抑制控制神经生化机制的探讨较为缺乏,即使进行相关研究也仅仅局限于对几种抑制性神经递质的探讨。因此未来研究可以加强对抑制控制的研究,结合各种脑神经成像技术、刺激技术与生物医学技术,如PET、ERP、fMRI、NIRS、经颅磁、质子磁共振波谱分析等,从ASD个体的大脑功能连接、大脑网络、不同脑区功能定位、神经生物反馈及基因影像学等多种角度探讨ASD个体,尤其是低龄儿童抑制控制的发展认知神经机制,也可以通过建立共享的资源数据库尤其是关于脑成像的数据,分享不同研究的行为测量数据,从而更客观有效地探讨 ASD个体抑制控制发展的神经生物学机制。

第三,加强不同亚型、年龄、性别的ASD个体抑制控制发展的共同与特异性机制及追踪研究。临床研究发现不同亚型的ASD个体都存在抑制控制障碍(Faja & Dawson,2015; Padmanabhan et al.,2015; Solomon et al.,2014; Uzefovsky et al.,2016; Xiao et al.,2012),随着年龄的增长,ASD个体的抑制控制能力可能会发生改变(Luna et al.,2007),因此,从“谱系”角度来看,不同亚型的ASD个体可能存在共同的发展神经机制,尽管研究者从不同角度探索他们共同的神经机制,但目前还缺乏系统化的研究,还没有得出一致的结论,同时不同亚型的 ASD个体在抑制控制的发展方面存在个体差异性,因此探索不同亚型ASD个体抑制控制发展的共同性与特异性是未来研究的一个方向。

另一方面,由于ASD的发病率存在显著的性别差异,因此对ASD男女在抑制控制方面的行为与神经机制差异的探讨,也是未来研究的一个方向。ASD个体的抑制控制能力会随着年龄增长而发生改变,因此加强具有发展性的追踪研究,探讨与其他认知功能的关系研究都十分必要,比如探究 ASD个体抑制控制激活脑区的异常是否会随着年龄和认知的变化而变化,哪些脑区会出现功能连接的异常,这些异常脑区的连接与ASD个体的抑制控制及其他认知变化之间的关系是怎样的等问题,都需要进一步的研究来回答。

最后,需要开发更加有效的干预方法,为ASD个体抑制控制能力更好的得到改善提供技术支持。研究发现抑制能力可以通过训练得到提高(王君,陈天勇,2012; Benikos,Johnstone,& Roodenrys,2013),也可以从神经的可塑性层面进行干预研究(Cramer et al.,2011)。从行为神经机制层面对ASD个体的抑制控制进行研究的最终目的,都是为了开发设计更好的干预策略与技术,以改善和促进ASD个体抑制控制能力的提高,为其他能力的良好发展奠定基础。但目前有关ASD抑制控制的干预研究并没有形成整体化、系统化和理论化的体系,所使用的干预方法也复杂多样。此外,有研究者进行了短期追踪研究,但很多研究并未报告在干预结束后,效果是否得到了长期的保持,而且在实验条件下进行的干预效果能否泛化到日常生活中去也是值得深思的。因此未来研究可以采用多种方法,如将神经科学技术应用到对干预效果的评估中,通过更客观的神经指标变化来判断干预的有效性。同时加强干预的纵向追踪研究,并关注ASD个体内在动机水平的改善,提高行为发生的概率,以便未来能够将干预效果迁移到真实的生活场景中,另外对现有的技术手段也要不断完善细化,提高其可操作性和规范性,将理论研究与临床实践真正的结合起来。