左旋甲状腺素早期干预对亚临床甲状腺功能减退症孕妇妊娠结局影响

雷晓静 韩克 陈茂林 汪美侨

亚临床甲状腺功能减退症（Subclinical hypothyroidism，SCH）是指血清促甲状腺激素（TSH）超出正常参考值上限但游离甲状腺素（FT4）处于正常水平的一种自身免疫性甲状腺病，是妊娠期最常见的甲状腺功能异常疾病[1]。既往研究发现，妊娠期SCH可影响胎儿神经系统发育、增加血糖异常风险、引发不良妊娠结局，故美国甲状腺协会（ATA）指南推荐，对于甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）阳性的SCH孕妇应给予左旋甲状腺素治疗[2]。但目前临床关于TPOAb阴性SCH孕妇是否需接受左旋甲状腺素治疗尚无统一观点。故设计本研究，观察TPOAb阴性SCH孕妇左旋甲状腺素干预效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料

经我院医学伦理委员会批准，对174例SCH孕妇（SCH组）及同期50名甲状腺功能正常孕妇（对照组）开展前瞻性对照分析。两组孕妇均为单胎妊娠，孕周≤12周且TPOAb均为阴性[3]，既往无甲状腺疾病和自身免疫疾病史。在征得SCH组孕妇知情同意后，使用随机数字表法将其分为治疗组、非治疗组各87例。三组孕妇年龄、孕周等一般临床资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治疗方案

治疗组孕妇治疗方案参照ATA指南[4]：左旋甲状腺素钠片（商品名优甲乐，批准文号H20140052，德国Merck公司，规格50 μg×100 s）口服，起始剂量为50 μg/d，每隔3周复查甲状腺功能，根据甲状腺功能变化调整药物剂量，使孕妇产前TSH维持在正常范围内（TSH＜3.0 uIU/mL）；左旋甲状腺素早期干预持续至分娩。非治疗组孕妇仅接受甲状腺功能定期复查。

1.3 观察指标

SCH组和对照组孕妇入组时使用ROCHE 601全自动电化学发光免疫分析仪（美国罗氏公司）测定游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）、游离甲状腺素（FT4）及促甲状腺素（TSH）[5]。记录孕妇妊娠并发症及母婴结局。

1.4 统计学分析

使用SPSS 22.0分析数据，计数资料以（n/%）表示，并采用χ2检验，计量资料以（x±s）表示，并采用t检验或F检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 入组时甲状腺功能指标

治疗组、非治疗组入组时TSH高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），三组孕妇FT3、FT4比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 三组孕妇入组时甲状腺功能指标比较（x±s）

2.2 妊娠并发症

非治疗组自发性流产、妊娠期糖尿病、妊娠期高血压发生率均高于治疗组、对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗组与对照组妊娠并发症发生情况比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 三组孕妇妊娠并发症发生情况比较（n/%）

2.3 妊娠结局

三组孕妇妊娠结局比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3 三组孕妇妊娠结局比较（n/%）

3 讨论

妊娠期间孕妇激素与代谢的变化可引发甲状腺及内分泌的一系列生理变化[6]，雌激素刺激所致甲状腺素结合球蛋白（TBG）水平升高为主要表现之一，同时，人绒毛膜促性腺激素（HCG）与TSH的同源性，也使得早孕期血清TSH可发生短暂性增高[7]。随着孕期进展，多数孕妇TSH可逐渐下降，但也有部分孕妇血清TSH持续处于高水平，进而出现SCH甚至临床甲减[8]。

SCH的发生不仅可引发甲状腺功能异常，还可导致血脂代谢紊乱，而总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇的升高可导致血液粘稠度上升、氧化应激加速、血栓形成风险升高，进而引发胎盘血管病变，并对妊娠结局造成不良影响[9]。因此，TPOAb阳性的SCH孕妇应给予左旋甲状腺素早期干预治疗[10]。然而，流行病学调查结果表明，我国育龄非孕女性TPOAb阳性率为10.8%，而妊娠期机体免疫抑制可造成TPOAb阳性率进一步下降，孕妇妊娠晚期TPOAb阳性率仅为3.3%[11]。因此，多数SCH孕妇处于TPOAb阴性状态，对于该类孕妇临床关于是否应早期给予左旋甲状腺素干预尚不明确[12]。

左旋甲状腺素含有的合成左甲状腺素与内源性甲状腺素具有相同功效，即与三碘甲腺原氨酸（T3）受体结合，发挥特异性降低TSH作用，在各类甲状腺功能减退症的治疗中得到了广泛应用[13-14]。本研究治疗组孕妇接受左旋甲状腺素早期干预，其自发性流产、妊娠期糖尿病、妊娠期高血压发生率均低于非治疗组，且其妊娠期并发症发生情况与对照组无异，说明应用左旋甲状腺素能够降低SCH孕妇妊娠期并发症发生风险，并使其并发症发生率降至正常水平。与治疗组相比，非治疗组较高的妊娠期并发症发生率一方面与TSH未能得到有效控制有关，另一方面，血清高水平TSH所致性腺功能、脂质代谢异常，也可加剧激素分泌紊乱、血管内皮损伤，诱发自然流产、妊娠期高血压等并发症[15-16]。

在妊娠结局的对比中，三组孕妇组间比较并未见明显差异，说明无论是否开展早期左旋甲状腺素干预，孕妇妊娠结局均不会受到明显影响。但也有研究指出，胎儿脑发育对母体甲状腺激素（T4）的依赖具有脑组织优先性和T4选择性，而妊娠早期是胎儿大脑的首个快速发育期，此时孕妇较高的TSH水平可影响神经元倍增、大脑皮层移行过程，进而导致大脑细胞发育受阻，甚至影响后代智力和发育指数[17]。亦有学者发现，妊娠期高TSH血症可对胎儿神经系统发育造成不可逆影响[18]。此次研究的局限性在于未对新生儿结局及远期生长发育进行随访观察，将在日后的研究中予以补充，以全面了解左旋甲状腺素早期干预对母婴结局的影响，指导临床决策。

总体而言，TPOAb阴性SCH孕妇的妊娠结局与甲状腺功能正常孕妇无明显差别，而左旋甲状腺素早期干预能够降低SCH孕妇妊娠期并发症发生风险，值得进一步关注与探索。