基线NIHSS≤3分的轻型缺血性脑卒中患者静脉rt-PA溶栓治疗的回顾性分析

胡太春，欧阳取平

北京市顺义区医院神经内科，北京 101300

急性缺血性脑卒中患者静脉使用重组组织型纤溶酶原激活物（rt-PA）溶栓治疗，是目前循证医学证实治疗急性缺血性卒中最有效的方法，在各个指南中得到推荐，包括我国的指南[1]。但是在指南中，轻型卒中或症状快速改善的卒中作为相对禁忌证，需充分考虑与权衡溶栓的风险及获益；在临床工作中，轻型卒中患者症状轻微、预测预后良好，加之溶栓有一定的出血风险，因而常常轻型卒中患者未能溶栓治疗。轻型脑卒中患者能否受益于静脉溶栓，其出血风险如何，一直备受关注[2-4]。该研究分析了2016年1月—2017年5月在顺义区医院神经内二科住院的发病≤4.5 h的急性轻型缺血性脑卒中患者共76例，以明确rt-PA静脉溶栓治疗轻型急性缺血性脑卒中患者（基线NIHSS≤3）的有效性与安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析在顺义区医院神经内二科住院的发病≤4.5 h的急性轻型缺血性脑卒中患者共76例。纳入标准：①年龄介于18～80岁；②新的局灶性神经系统体征，发病至溶栓开始间隔时间≤4.5 h。③溶栓前美国国立卫生研究所脑卒中评分（NIHSS≤3分）；④头颅CT检查未见出血和新发梗死灶，但有神经功能缺损不对应的腔隙性脑梗死者则不受影响。病例排除标准：①发病至溶栓开始间隔时间＞4.5 h；②NIHSS≥4分、伴发癫痫；③临床疑诊为腔隙性脑梗死、蛛网膜下腔出血患者（SAH）；④颅内肿瘤史、出血倾向或口服抗凝剂国际标准化比率（INR）≥1.5；⑤14 d内有活动性出血、近3周内有胃肠道或泌尿系出血、30 d内有手术或外伤史、3个月内有脑梗死或心肌梗死病史或90 d内有头颅外伤史；⑥年龄＜18岁或年龄＞80岁；⑦头部CT示SAH、脑出血、脑梗死后出血或颅内肿瘤，头部CT示相应供血区低密度影、沟回饱满或中线移位；⑧血小板＜100×109/L；收缩压 SBP＞180 mmHg 或舒张压DBP＞100 mmHg；⑨严重心、肾、肝功能不全或严重糖尿病者 ⑩不合作；11○妊娠。根据患者及家属是否同意溶栓，分为溶栓组及非溶栓组。两组各有38例入组。溶栓组男26 例，女 12 例，年龄 35～80 岁，平均（59.39±9.54）岁，合并高血压22例，糖尿病7例，高脂血症15例，冠状动脉粥样硬化心脏病3例，心房颤动1例，既往脑梗死/TIA12例，吸烟20例。非溶栓组男30例，女8例，年龄42～78岁，平均（60.78±9.43）岁，合并高血压 25例，糖尿病 10例，高脂血症13例，冠状动脉粥样硬化心脏病5例，心房颤动1例，既往脑梗死/TIA10例，吸烟19例。两组患者在年龄（t=-0.116，P=0.908），性别（χ2=1.086，P=0.297），入院NIHSS评分中位数（2 vs 2）均差异无统计学意义（P＞0.05）。 90 d随访失访3例（溶栓组1例，非溶栓组2例）。

1.2 方法

1.2.1 溶栓组 溶栓组患者按照中国缺血性脑血管病防治指南，根据患者的体重等情况立即予以rt-PA(阿替普酶，批准文号：进口药品注册证书号S20160055)0.9 mg/kg，将总剂量的10%缓慢静脉推注，将剩余的90%加入液体，以输液泵静滴，持续1 h；溶栓后1 d复查头CT排除颅内出血后，开始抗血小板聚集治疗，拜阿司匹林 （国药准字J20130078）200mg Qd×7 d 然后改为 100 mg Qd， 波立维（国药准字 J20130083）75 mgQ d×21 d]， 并给予统一的脑梗死常规治疗如给予调脂、改善微循环和脑保护剂等治疗。溶栓后1、7 d和出院时及90 d复查头部CT或MRI，病情变化时随时复查头部CT。神经康复治疗均在发病后第3天开始。

1.2.2 非溶栓组 非溶栓组患者入院后给予抗血小板聚集治疗（拜阿司匹林200 mg Qd×7 d然后改为100 mg Qd，波立维75 mg×21 d），并给予统一的脑梗死常规治疗如给予改善微循环和脑保护剂等治疗。入院后需完善头部CT或MRI，完善头颈部CTA检查评估颅内病变及颅内外血管情况。神经康复治疗均在发病后第3天开始。

1.2.3 功能和临床预后评价 采用NIHSS量表对溶栓组患者溶栓前后的不同时间点进行神经功能的评估，即溶栓前和溶栓后的1、7 d和30 d分别进行卒中量表评分；对非溶栓组患者入院时、入院后1、7 d和30 d分别进行卒中量表评分。所有患者均在治疗前及治疗后7、90 d进行Barthel指数(Barthel index，BI)和改良 Rankin 量表(modified Rankin Scale，mRS)评分。

1.2.4 统计方法 采用SPSS 17.0统计学软件分析数据，正态分布计量资料以(±s)表示，非正态分布计量资料以中位数(四分位数)表示，组间比较采用t检验，计数资料以[n（%）]表示，采用 χ2检验，P＜0．05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 静脉溶栓对患者NIHSS的影响与非溶栓组比较

溶栓组 1 d、7、90 d NIHSS 评分 0～1 分例数更多，差异有统计学意义（1 d：23 vs 8 例，P=0.038；7 d:28 例 vs 18例，P=0.034；90 d 35 例 vs 30 例，P=0.012）。 见表 1。

2.2 静脉溶栓对患者mRS的影响与非溶栓组比较，溶栓治疗组7 d的mRS评分

中位数 (1 vs 1)，mRS≤1分的患者比例明显增加(86.9%vs 47.9%，P=0.005)；而在 90 d时，两者 mRS 评分中位数(1 vs 1)，mRS≤1分的患者比例明显增加(97.3%vs 77.8%，P=0.011)。 见表 2。

2.3 静脉溶栓对患者BI指数的影响

住院治疗7 d后，与非溶栓组比较，溶栓组BI较非溶栓组明显改善 [(92.50±11.55)分 vs(84.47±21.49)分，P=0.042]，90 d 时 2 组间 BI差异无统计学意义[（98.24±6.89）分 vs （94.44±17.18）分，P=0.069]。

2.4 卒中复发

溶栓组有1例患者90 d内出现卒中复发（3%），而非溶栓组有2例发生卒中复发（5.3%），两组之间差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.5 安全性

两组均为发生各种类型颅内出血，溶栓组在溶栓过程中出现牙龈出血7例（18.4%），舌体出血1例（2.6%），鼻出血1例（2.6%），症状轻、可控，未停止静脉溶栓治疗。溶栓组出现1例症状加重、卒中进展；非溶栓组出现2例症状加重。2组均无死亡病例。

3 讨论

轻型卒中或小卒中（minor stroke），一般指症状较轻、仅表现为轻度神经功能缺损的急性缺血性脑卒中。自轻型卒中概念地提出已有40余年[5]，定义大多依据临床表现或（和）基线美国国立卫生院卒中评分（NIHSS评分）来定义轻型卒中的概念。“基线NIHSS评分≤3分的急性缺血性脑卒中”是目前轻型卒中较为常用一项定义[6]。

在临床工作中及国内外研究中“基线NIHSS评分≤5分”的急性缺血性脑卒中更容易被排除于溶栓治疗之外[7]。越来越多的证据证明，时间窗内的基线NIHSS≤5分轻型卒中患者可通过静脉rt-PA溶栓获益[8-9]。Kohrmann等[10]研究显示，32例接受溶栓治疗的轻型卒中 （NIHSS评分＜5分）患者，1例发生无症状性颅内出血，94%患者的90 d结局良好 （mRS评分＜2分），47%的患者没有留下任何后遗症，而没有溶栓治疗的轻型卒中患者的不良结局率高达34.7%(P＜0.001)。国内戴美芬等[11]对于发病<4.5 h的轻型脑卒中患者（NIHSS≤5分）108例（其中溶栓组38例，未溶栓组70例）研究发现，溶栓组发病后90 d预后良好率明显高于未溶栓组(63.2%vs 24.3%，P＜0.01）。虽然 “基线NIHSS评分≤3分的急性缺血性脑卒中”是目前轻型卒中较为常用一项定义，但是国内外研究均没有将NIHSS≤3分作为轻型卒中定义，而一致将NIHSS≤5分作为定义；该研究考虑可能是由于基线NIHSS评分≤3分的急性脑梗死患者被认为病情较轻，可能掩盖静脉溶栓带来的获益。该研究通过对时间窗内的基线NIHSS≤3分的轻型缺血性卒中患者进行rt-PA静脉溶栓治疗发现，患者在溶栓后24 h、7 d及90 d的NIHSS在0-1分比例更低，残留更轻的神经功能缺损，提示rt-PA静脉溶栓对于NIHSS≤3分的患者早期即可获益。随访7、90 d mRS显示，溶栓组86.9%患者发病后7 d预后良好（mRS≤1分）,而未溶栓组预后良好仅47.9%，随着时间的推移两组之间良好预后的差异缩小、但差异有统计学意义（97.3%vs 77.8%）；结合患者BI指数在7 d时差异有统计学意义，而在90 d是差异无统计学意义。这表明接受溶栓治疗轻型脑卒中患者可促进早期神经功能缺损恢复，7 d及90 d预后较未溶栓治疗患者功能恢复良好，可改善其生活自理能力，缩短了患者康复的时间。

表1 NIHSS评分变化（n）

表2 mRS评分变化[n（%）]

症状性颅内出血是溶栓治疗中最受关注的严重并发症之一。轻型脑卒中患者未给予溶栓治疗的主要原因亦是考虑到症状性颅内出血风险。但目前已有研究表明，对轻型脑卒中进行静脉溶栓治疗并不会增加症状性颅内出血风险。NINDS rt-PA研究分析入组的轻型脑卒中溶栓患者，36 h内症状性颅内出血发生率为0%～4%，且基线NIHSS评分越低，症状性颅内出血发生率越低[12]。该研究溶栓组症状性颅内出血发生率、病死率为0.0%。这表明轻型脑卒中进行溶栓并不会增加出血风险和病死率。国内杨江胜对时间窗内NIHSS≤4分的轻型卒中患者进行研究发现，与未溶栓组比较,溶栓组患者出院时NIHSS评分显著降低,预后良好的比率显著增高(P<0.05)。两组患者均未发生症状性脑出血及死亡[13]。这也再次证实轻型脑卒中患者溶栓治疗是安全的。

综上所述，溶栓治疗可以快速改善NIHSS≤3分轻型脑卒中的神经功能缺损症状，改善患者短期及长期预后，并且不会增加颅内出血及病死率，对时间窗内的NIHSS≤3分轻型脑卒中患者应当进行rt-PA静脉溶栓治疗，其获益大于风险。但该研究为单中心小样本回顾性研究，尚需进行多中心临床随机对照试验以进一步证实。