HIV阳性与阴性合并新隐球菌性脑膜炎临床特点对比分析

黄峰黎，许玉狮，邱建敏

（莆田市第一院，福建 莆田 351100）

隐球菌性脑膜炎（Cryptococcal meningitis，CM）是由新型隐球菌引起中枢神经系统常见死亡率高的机会性感染。引起新型隐球菌感染的危险因素包括感染人类免疫缺陷病毒（Human Immunodeficiency Virus，HIV）、糖尿病、器官移植后、长期皮质类固醇激素的使用、恶性肿瘤、肝硬化等，偶尔也会感染没有免疫系统疾病和任何基础病的患者[1]。CM是艾滋病（Acquired Immunodeficiency Syndrome，AIDS）患者最常见机会性感染的一种[2]，同样，非AIDS患者也会感染CM。此病在博茨瓦纳发病较高，与AIDS感染率高、医疗卫生条件差有关。为提高对本病的诊治水平，现将中国援博茨瓦纳医疗队在Nyangabgwe转诊医院援助期间收治的93例HIV阳性与阴性合并CM患者的临床特点、死亡率进行对比分析，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 中国援博茨瓦纳医疗队Nyangabgwe转诊医院援助期间自2015年6月～2017年6月共收治93例HIV阳性与阴性合并CM患者，所有病例都是在医院第1次发病，HIV阳性为研究组72例（77.4%），HIV阴性为对照组21例（22.6%）。CM的诊断根据临床表现和脑脊液（Cerebrospinal Fluid，CSF）墨汁染色阳性或和CSF培养出新型隐球菌。AIDS诊断根据2016年世界卫生组织修订的《关于艾滋病预防和使用抗逆转录病毒药物治疗的综合指南》[3]。

1.2 辅助检查 HIV阳性患者进行CD4细胞定量检查。所有患者均进行腰椎穿刺术，测CSF压力，CSF白细胞计数及分类，CSF蛋白、糖、氯、乳酸、ADA检查，CSF墨汁染色和真菌培养。住院期间两组患者均给予腹部超声检查、胸部平片、头部CT或和MRI检查。

1.3 治疗方法

1.3.1 抗真菌治疗 两组患者均给予抗真菌治疗，诱导期2周、维持期8周。

1.3.2 抗逆转录病毒治疗（ART） 研究组59例入院前已开始ART，其余13例入院后才确诊HIV感染。所有HIV感染患者均在抗真菌治疗诱导期2周内予停止ART，在抗真菌治疗2～4周后给予ART，或复查CSF真菌培养阴性后予ART。

1.4 随访 通过电话、门诊及上门随访。随访从患者出院后1周开始，终点为死亡或最后随访日期。随访主要内容为疾病恢复、后遗症、复发和患者生存状况。

1.5 统计学方法 采用SPSS 16.0软件处理数据，计数资料以百分数和例数表示，组间比较采用χ2检验；计量资料采用“x±s”表示，组间比较采用t检验，生存分析采用Kaplan-Meier方法。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床资料比较 两组比较，研究组患者更年轻，平均年龄为（28.7±10.2）岁，而对照组为（58.1±15.6）（P＜0.05）。研究组男性患者比例较高（82.2%vs 52.4%，P=0.003）。研究组患者更易合并恶性肿瘤（P=0.019），而对照组患者有更多基础病如：糖尿病（P=0.006）、肝硬化（P=0.049）、高血压病（P＜0.05），且更多患者使用类固醇激素（P=0.002）。研究组比对照组有更高的查尔森合并症分数（P＜0.05）。研究组更多患者出现意识改变（P=0.018）、视觉症状（P=0.007）、精神症状（P=0.039）,而发热、头痛、呕吐、听觉症状、惊厥等比较差异无统计学意义，见表1。

表1 93例患者的临床资料比较Table 1 Comparison of baseline data for 93 patients

2.2 辅助检查结果 两组患者的实验室检查和影像学检查结果。研究组所有患者CD4＜150/mm3，平均（31±3.5）/mm3，对照组未查CD4。两组大部分患者CSF压力都升高，CSF压力＞200 mmH2O两组分别为64例（88.9%）、16例（76.2%），差异无统计学意义。研究组与对照组相比CSF蛋白质含量低（P=0.043）、白细胞计数低（P=0.001）、乳酸含量高（P=0.028）,而CSF葡萄糖含量、氯化物含量差异无统计学意义。两组患者CSF墨汁染色阳性率、真菌培养阳性率差异均无统计学意义。然而，研究组真菌血症率明显高于对照组（65.3%vs 28.6%，P=0.003）。头颅CT或和MRI检查研究组表现为正常的明显高于对照组（48.7%vs 19.0%，P=0.030），见表2。

表2 辅助检查结果Table 2 Supplementary findings

2.3 治疗方案和结果 按抗真菌治疗方案不同将患者分成5组，研究组与对照组不同治疗方案组间差异无统计学意义。所有HIV阳性患者均在抗真菌治疗2～4周后给予抗逆转录病毒治疗（ART）。绝大部分患者给予20%甘露醇将颅压，必要时联用速尿和甘油果糖。CSF压力中度升高者予多次腰椎穿刺每次引流CSF为10～20 ml；脑脊液压力显著升高者给予腰大池引流处理，每天多次引流CSF，量100～200 ml/d之间，到症状明显改善或颅压正常为止，研究组20例，而对照组4例；研究组13例患者行永久性分流术，对照组2例，差异无统计学意义。两组多数患者进行了多次腰椎穿刺，研究组平均（2.14±0.94）次，对照组平均（2.10±1.09）次，差异无统计学意义，见表3。

2.4 生存率和后遗症 研究组67例获随访，随访率（93.1%），平均随访（315.9±217.5）d，死亡41例（61.2%），其中死于该病的34例（50.7%）；对照组20例获随访，随访率95.2%，平均随访（366.0±230.0）d，死亡6例（30.0%），其中死于该病的5例（25.0%）,两者生存率比较采用Kaplan-Meier分析log-rank检验结果差异有统计学意义（P=0.037,χ2=4.344），生存曲线见图1。两组患者治疗结果及后遗症情况，研究组治愈率明显低于对照组（P=0.014），见表4。

3 讨论

通常新型隐球菌性脑膜炎（CM）是发生在免疫力低下患者的机会性感染，是最常见的中枢神经系统真菌性感染，长期使用广谱抗生素、激素、免疫抑制剂及患有免疫系统疾病的人群易患CM。CM的死亡率较高，特别是在AIDS人群中，报道称每年约100万HIV阳性的CM患者，超过50万患者死亡[2]，这与本研究组HIV阳性CM患者死亡率50.7%相仿。我们发现CM男性患者多于女性患者，特别是HIV阳性组（82.2%），而且平均年龄较小（28.7±10.2）岁，与HIV患者以年轻男性为主有关。本对照组患者平均年龄相对较大（58.1±15.6）岁，且具有较多引起机体免疫力低下的基础病，这进一步说明CM好发于免疫力受损的人群。研究组查尔森合并症分数明显高于对照组，这与其评分系统固有特点有关。

表3 治疗情况Table 3 Treatment

图1 生存曲线Figure 1 Survival curve

表4 治疗结果和后遗症Table 4 Treatment outcomes and sequelae

Jarvis JN等[4]研究发现AIDS患者虽然正给予ART治疗，但当CD4＜100/mm3时，仍容易发生CM；也有研究发现外周CD4细胞的表型对隐球菌的反应程度决定CM的严重程度和预后[5]。本研究组所有患者的CD4均＜150/mm3，平均（31.0±3.5）/mm3，固易患CM。Nguyen MH等[6]报道称HIV阳性CM患者CSF白细胞和蛋白比HIV阴性患者低，本研究与其结果相符，同时我们发现HIV阳性CM患者CSF乳酸含量及真菌血症发生率显著高于HIV阴性CM的患者，这可能与研究组患者炎症反应较重、颅内缺氧明显有关。然而，研究组患者头颅CT和或MRI正常率（48.7%）明显高于对照组（19.0%），目前还无相关报道说明其原因。

目前有多种方法有助于CM的诊断，包括：显微镜检测、微生物培养和检测抗原。CSF墨汁染色是常用快速的诊断方法，但敏感性＜86%，特别是对真菌载量低的患者其敏感性更低，当真菌载量＜1 000菌落形成单位（CFU）/ml是，其敏感性为42%[7]。本研究组阳性率为63.9%，而对照组为52.4%，阳性率稍低于相关报道，这与检验者的技术和经验有关。真菌培养是诊断CM的金标准，对技术要求更高，真菌载量低时会出现假阴性，可以通过增加CSF量来提高阳性率。随着检测技术的提高，CSF、血清中隐球菌抗原的检测也有助于诊断，研究发现检测CSF中的隐球菌抗原敏感性和特异性分别为99.3%和99.1%[7]。Rhein J等[8]研究发现CSF真菌感染非特异性标志物 (1→3)-β-D葡聚糖（BDG）的检测对CM的诊断具有重要价值，敏感性和特异性分别为89%和85%。CM诊断依赖多种方法相互结合，能更快速、更准确作出诊断。

指南推荐以两性霉素B为基础的早期联合抗真菌治疗是CM的第一选择治疗方案[9]。可以选择联合氟胞嘧啶或氟康唑，有研究发现三联抗真菌治疗比两联抗真菌治疗更能大幅度降低CSF中隐球菌计数，更快缓解临床症状，且并不增加不良反应[10]，也有学者认为在标准抗真菌治疗方案同时增加两剂短效IFN-γ能显著提高CSF隐球菌清除率，不良反应也不增加[11]。针对HIV感染CM患者一项随机试验研究发现在CM诊断后1～2周就开始ART的26周死亡率比诊断后4～6周开始ART的高15%[12]，推荐在完成抗真菌治疗的诱导，CSF真菌培养证实无菌后，大约在诊断CM 4周左右后开始ART[13]。需积极治疗颅内压增高，对轻中度颅内压增高者予脱水降颅压处理；颅压≥250 mmH2O予每天腰椎穿刺引流CSF，每次量约10～20 ml，到颅压降低或症状缓解[9]；对恶性颅高压（＞400 mmH2O）尚未合并脑室扩大的患者，给予腰大池持续引流；而持续颅内压升高的患者，予脑室腹腔分流术。

Joseph等[5]研究发现外周CD4细胞对隐球菌的反应程度决定HIV感染CM患者的严重程度和预后，IFN-γ/TNF-α的应答反应关系到患者生存状况。HIV感染CM患者的CD4细胞非常低，平均（31.0±3.5）/mm3，研究组死亡率显著高于对照组与此有关，低CD4细胞计数对HIV阳性CM患者预示着预后差[14]，也有学者发现当CSF（1→3）-β-D葡聚糖（BDG）＞500 pg/ml时CM患者死亡率增加，有效抗真菌治疗后其将迅速下降，可作为判断疗效和预后的标志物[8]。CM的后遗症有头痛、头晕、视力受损、体力受损、偏瘫和精神症状等，这些后遗症往往是不可逆性，早期合理抗真菌治疗和积极处理颅高压是减少后遗症发生得关键。延长抗真菌治疗到ART治疗后免疫功能恢复可减少HIV阳性CM患者的复发[9],积极治疗基础疾病、避免接触病原体及提高免疫力能降低HIV阴性CM患者复发率。

综上所述，本研究表明，HIV阳性CM患者比HIV阴性患者更年轻，CSF白细胞计数、蛋白含量更低，男性患者比例、查尔森合并症分数、CSF乳酸含量、真菌血症发生率、头颅影像学检查正常率和死亡率更高。